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Wirkungen von Coenzym Q10 im Frühstadium der Parkinson Krankheit

Hirnrezeptoren / IBZM
Im Gehirn vermitteln Botenstoffe Informationen und Aufträge. Diese Botenstoffe werden nur auf bestimmten Zelloberflächen (den sogenannten Rezeptoren) gebunden und übermitteln so ihre Botschaft auf die Zellen. Bei verschiedenen Erkrankungen des Gehirns können diese Rezeptoren eine Veränderung erfahren.

Szintigrafie
Erste Veröffentlichung über die Anwendung beim Pferd 1975 (Ueltschi), vor 10 Jahren noch als absolut exotisch abgetan, heute nicht mehr wegzudenken

Funktionsprinzip
Verwendung von schwach radioaktiven Substanzen zur Darstellung vermehrte Stoffwechselaktivität.

Beweise der Verlangsamung der funktionellen Leistungsabfälle

Clifford W. Shults, MD; David Oakes, PhD; Karl Kieburtz, MD; M. Flint Beal, MD; Richard Haas, MB Chir, Sandy Plumb, BS; Jorge L. Juncos, MD; John Nutt, MD; Ira Shoulson, MD, Julie Carter, RN, MS, ANP; Katie Kompoliti, MD; Joel S. Perlmutter, MD; Stephen Reich, MD; Matthew Stern, MD; Ray L. Watts, MD; Roger Kurlan, MD; Eric Molho, MD; Madaline Harrison, MD; Mark Lew, MD; and the Parkinson Study Group

Hintergrund:
Die Parkinson Krankheit (PD) ist eine degenerative neurologische Erkrankung, für die bislang keine die Progredienz der Krankheit stoppende Therapie gefunden worden ist.

Zielsetzung:
Es galt zu überprüfen, ob und welche Dosierungen von Coenzym Q10 den funktionellen Leistungsabfall von PD verlangsamen können, ob es von den Patienten gut vertragen wird und ob es sicher ist.

Studiendesign:
Randomisierte Multicenterstudie mit Parallelgruppen, placebo-kontrollierte, doppelblinde Durchführung, dosisabhängige Untersuchung.

Patienten:
Achtzig Patienten mit Parkinson Erkrankung im Frühstadium, die noch keine Therapie in Anspruch nahmen.

Interventionen:
Zuordnung nach dem Zufallsprinzip zur Placebo-Gruppe oder zur Coenzym Q10-Gruppe mit Dosierungen von 300, 600 oder 1200 mg Q10 täglich.

Ausgangsbasis:
Die Patienten wurden mittels Auswertung nach der Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS) beurteilt. Es erfolgten Reihenuntersuchungen zu Beginn der Studie und nach 1, 4, 8, 12 und 16 Monaten. Die Patienten wurden 16 Monate oder bis zu einer Behinderung, die sich während dieser Zeit entwickelt hatte, beobachtet; die auftretende Behinderung mußte die Therapie mit L-Dopa (Vorstufe in der Synthese von Dopamin) erforderlich machen. Die Primärreaktionsvariable war der Wechsel im Gesamtergebnis auf der UPDR-Scala vom Beginn der Studie bis zum jeweils letzten Besuch.

Ergebnisse:
Die vorgegebenen gesamten mittleren Unified-Parkinson-Disease-Rating-Scale-Veränderungen waren +11,99 für die Placebogruppe, +8,81 für die 300 mg/Tag-Gruppe, +10,82 für die 600 mg/Tag-Gruppe, und +6,69 für die 1200 mg/Tag-Gruppe. Der Wert P (Wahrscheinlichkeitswert) für die primäre Analyse - ein Test für einen linearen Trend zwischen der Dosierung und der mittleren Änderung im totalen Unified Parkinson Disease Rating Scale-Ergebnis - war .09, der unsere vorgegebenen Kriterien für einen positiven Trend der Studie erfüllte. Eine vorgegebene sekundäre Analyse war der Vergleich jeder Therapiegruppe mit der Placebogruppe sowie die signifikanten Unterschiede zwischen der 1200 mg/Tag-Gruppe und der Placebogruppe.

Folgerungen:
Coenzym Q10 war sicher und wurde bei Dosierungen von bis zu 1200 mg/Tag von den Patienten gut toleriert (vertragen). Es zeigten sich weniger Behinderungen in der Coenzym Q10-Gruppe als bei den Patienten, die der Placebo-Gruppe zugeteilt waren; die positivsten Auswirkungen zeigten sich bei den Patienten, die die höchste Q10-Dosis (1200 mg/Tag) erhielten. Coenzym Q10 scheint die progrediente Verschlechterung der Funktionen bei der Parkinson-Erkrankung zu verlangsamen; diese Ergebnisse müssen aber in einer größeren Studie bestätigt werden.

Die Parkinson Krankheit (PD) ist eine degenerative neurologische Erkrankung, die durch Ruhetremor, Langsamkeit von Bewegungen und Muskelstarre charakterisiert ist. Von Parkinson sind etwa 1% der über 65jährigen Amerikanern betroffen (1). Die wichtigsten Erkrankungsmerkmale bei Parkinson sind der Verlust an dopaminergen Nervenzellen in der Substantia nigra pars compacta (durch Dopaminfreisetzung wirkende Neuronen) und das Auftreten von Lewy´schen Körperchen in den Neuronen der Substantia nigra und nicht zur Substantia nigra gehörenden Regionen des Gehirns (2, 3).

Die Ursachen von PD sind noch nicht vollständig erforscht (4), aber es werden genetische Abnormitäten und Umweltfaktoren mit dem Auftreten der Krankheit verbunden (5, 6). Die Erkenntnis, daß 1-methyl-4-phenyl -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP), ein Neurotoxin, das durch die Hemmung des Komplexes I der mitochondrialen Elektronentransportkette die Parkinson-Krankheit verursachen kann, zeigten Studien über die mitochondriale Funktion bei Parkinson (7, 8). Schapira et al.(9) sowie Turner und Schapira (10) berichteten über eine selektive Verminderung der Komplex-I-Aktivität; dies ergaben Untersuchungen bei der Autopsie der Substantia nigra von Parkinson Patienten. Parker et al. (11) berichteten als erste Forschergruppe über eine Verminderung der Komplex-I-Aktivität in den Blutplättchen von Parkinson-Patienten. Diese Ergebnisse wurden von anderen Wissenschaftlern bestätigt (12, 14).

Die Wahrscheinlichkeit, daß eine Reduktion der Komplex-I-Aktivität eine Rolle bei der Pathogenese von Parkinson spielt, wurde durch den Nachweis bestärkt, daß bei Patienten im frühem, unbehandeltem Stadium der Krankheit die Aktivitäten des Komplexes I sowie der Komplexe II/III reduziert sind. Dieser Nachweis wurde an aus den Mitochondrien isolierten Blutplättchen geführt. Eine Behandlung mit L-Dopa und Selegilin Hydrochlorid (Antiparkinsonmittel) beeinflußt die mitochondriale Funktion nicht (15,16). Die Möglichkeit, daß eine systemische Schädigung der Mitochondrien besonders dopaminerge Neuronen der Substantia nigra betreffen kann, sind vom Nachweis unterstützt worden, daß eine systemische Verabreichung von Rotenone (organisches Pestizid), das die Komplex-I-Aktivitäten hemmt, jedoch nicht selektiv in dopaminerge Nervenzellen aufgenommen wird, bevorzugt eine Störung dieser Neurone verursacht (Versuch mit Ratten) (17).

Coenzym Q10 ist der Elektronenakzeptor der Atmungsketten-Komplexe I und II und auch ein potentes Antioxidans. Shults et al. (18) wiesen verringerte Coenzyms Q10-Spiegel in den Mitochondrien von Blutplättchen von Parkinson-Patienten nach. Es wurde ebenfalls nachgewiesen, daß die Serum-Coenzym Q10-Spiegel bei Parkinson-Patienten bedeutend niedriger sind als bei Patienten mit Apoplexie, die das Alter betreffend vergleichbar waren (19). Beal et al. (20) wies nach, daß die orale Einnahme von Coenzym Q10 den Verlust an Dopamin und dopaminergen Nervenfasern im Striatum reduzierte. Der Nachweis wurde an 1jährigen Mäusen durchgeführt, die mit MPTP (1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine [ein Neurotoxin]) behandelt wurden. Matthews et al. (21) zeigten, daß die orale Einnahme von Coenzym Q10 bei Ratten zu signifikanten Zunahmen der Konzentration des Coenzyms Q10 in den Mitochondrien und in der Großhirnrinde führte. In einer Pilotstudie demonstrierte Shults et al. (22), daß die orale Einnahme von Coenzyms Q10 in Dosierungen von 400, 600 oder 800 mg/Tag von Parkinson-Patienten gut toleriert wurde und zu signifikanten Erhöhungen der Q10-Plasmaspiegel führte.

Auf Grundlage dieser Erkenntnis führten wir eine Dosiswirkungsstudie durch, um die Sicherheit und Verträglichkeit von hohen Q10-Dosierungen bei Parkinson-Patienten im Frühstadium zu beurteilen und die Fähigkeit von Coenzyms Q10 zu überprüfen, ob der krankheitsbedingte funktionellen Rückgang bei solchen Patienten reduziert werden kann.

Organisation:
Diese Multicenterstudie wurde von der University of California, San Diego, in Verbindung mit der Parkinson Arbeitsgruppe, The Clinical Trials Coordination Center und The Department of Biostatistics at the University of Rochester, Rochester, NY, The Department of Neurology and Neuroscience at the Weill Medical College of Cornell University, New York, NY., durchgeführt und organisiert. Die Studie wurde vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke gesponsert. Coenzym Q10 und entsprechende Placebos wurden von Vitaline Corp, Ashland, Ore, zur Verfügung gestellt. Zehn Forscher an 10 Parkinson Arbeitsgruppensitzen in den Vereinigten Staaten waren für die Auswahl, die Registrierung und die Nachbetreuung der Patienten verantwortlich. Das IRB (Institutional Review Board) an jedem der Sitze überprüfte und genehmigte das Protokoll. Die Wissenschaftler und der Lenkungsausschuß leiteten die Studie. Das vom Lenkungsausschuß gebildete Sicherheitsüberwachungskomitee, bestellt durch das National Institute of Neurological Disorders and Stroke, berichtete unabhängig und periodisch über Nebenwirkungen, Laborbefunde, eventuelle vorzeitige Beendigungen und abschließende Ergebnisse.

Auswahl der Patienten, Registrierung und Randomisierung:
Achtzig Patienten mit Parkinson im Frühstadium wurden für die Studie an 10 Plätzen eingeschrieben. Die Einschlußkriterien erforderten das Vorliegen aller 3 Hauptmerkmale von Parkinson (Ruhetremor, Bradykinesie [allgemeine Verlangsamung der Bewegungsabläufe] und Rigidität [Steifheit]), die asymmetrisch sein mußten. Die Diagnose Parkinson mußte innerhalb der vergangenen 5 Jahre bei Männern oder bei Frauen im Alter von 30 Jahren oder älter gestellt worden sein. Frauen mußten mindestens 2 Jahre postmenopausal gewesen sein oder sie mußten sterilisiert sein oder für mindestens 2 Monate eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung vor der Reihenuntersuchung durchgeführt haben und mußten einverstanden sein, die Durchführung der Empfängnisverhütung für die Dauer der Beteiligung an der Studie fortzusetzen.

Die Ausschlußkriterien beinhalteten folgendes:
- Die Verwendung eines Parkinson-Medikamentes innerhalb von 60 Tage vor der Aufnahmeuntersuchung.
- Parkinson-Krankheit, die durch Drogen verursacht worden ist.
- Die Verwendung von Antioxidatien wie Vitamin E und Ascorbinsäure (Vitamin C), sowie Selegilin (Antiparkinsonmittel),innerhalb von 60 Tagen vor der Aufnahmeuntersuchung sowie die Verwendung von Coenzym Q10 innerhalb von 120 Tagen vor der Aufnahmeuntersuchung.
- Die Verwendung von Arzneimitteln, die die mitochondriale Funktion beeinflussen.
- Die Verwendung von Methylphenidat Hydrochlorid (Psychostimulanz), Cinnarizin (Medikament gegen Schwindel und Drehsschwindel), Reserpin (Antihypertensivum), Amphetaminen oder Monoamin Oxidase-A-Hemmern innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahmeuntersuchung.
- Eine wechselnde Dosierung von Arzneimitteln, die während der 60 Tage vor der Aufnahmeuntersuchung im Zentralnervensystem (z. B. Anxiolytika, Hypnotika, Benzodiazepin und Antidepressiva) aktiv sind.
- Die Verwendung von Appetithemmern innerhalb von 60 Tagen vor der Aufnahmeuntersuchung.
- Krankheiten mit Merkmalen von Parkinson (z. B. progrediente supranukleäre Lähmung, essentielles Muskelzittern, mehrfache Systematrophie. striatonigrale Degeneration, olivopontozerebellare Atrophie und postenzephalitische Parkinson-Krankheit).
- Vorgeschichte von aktiver Epilepsie.
- Das Vorliegen einer Demenz von weniger als 24, nach dem MiniMental State Examination Score (Bewertungsart) (23).
- Das Vorliegen von Depressionen von mehr als 10 nach der Hamilton Depression Rating Scale (spez. Bewertungsskala) (24).
- Erlittener Schlaganfall.
- Behinderung, die ausreichend ist, eine Therapie mit dopaminergen Arzneimitteln erforderlich zu machen (als Ergebnis der Untersuchung der an der Studie beteiligten Ärzte)
- Modifiziertes Hoehn and Yahr Scale-Ergebnis (spez. Bewertungsskala) von mehr als 2,5 (25).
- Das Bestehen von anderen ernsten Erkrankungen.
- Beteiligung an anderen Arzneimittelprüfungen oder die Verwendung von sog. Investigational Drugs (Arzneimittel, die sich noch in der Überprüfungsphase befinden) innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahmeuntersuchung.
- Elektroschock-Therapie-Behandlung in der Vergangenheit.
- Eine durchgeführte Gehirnoperation wegen einer Parkinson-Erkrankung.
- Vorliegen einer strukturellen Gehirnerkrankung.
- Ein Muskeltremor nach der Unified Parkinson Disease Rating Scale, der mit 3 oder höher bewertet ist (25).

Bei der Aufnahmeuntersuchung wurde den Patienten die Absicht und die potentiellen Risiken und Nutzen der Studie erklärt, und das schriftliche Einverständnis wurde erbeten und abgegeben. Die Patienten unterzogen sich einer Auswertung ihrer Krankengeschichte, einer körperlichen Untersuchung und einer Reihe von klinischen Beurteilungen in Bezug auf die Parkinson-Erkrankung (wie Unified Parkinson Disease Rating Scale (25), Hoehn and Yahr Scale (25), Schwab and England Scale (25)[spez. Bewertungsskalen] sowie einer gemessenen Klopf-Aufgabe). Vorherige Studien haben eine gute Interrater-Reliabilität (Objektivität der Urteile) für die Unified Parkinson Disease Rating Scale ergeben (26, 27, 28). Für die gemessene Klopf-Aufgabe berührten die Patienten abwechselnd 2 Schalter, die 20 cm voneinander entfernt waren, mit dem Zeigefinger der einen Hand; dies so oft sie konnten in einem Zeitraum von einer Minute. Die Patienten führten 2 Versuche mit jeder Hand aus.

Die Laborstudien schlossen eine Elektrokardiographie, Laborresultate (für: Albumin, alkalische Phosphatase, Aspartat Transaminase, Alanin Transaminase, Bicarbonat, Serumharnstoff-Stickstoff, Calcium, Chlorid, Creatinin, Glucose, Laktat Dehydrase, Phosphor, Potassium, Natrium, Bilirubin, Creatinkinase, Gesamteiweiß und Harnsäure), eine Blutkörperchenzählung und einen Urinstatus ein. Der Basisuntersuchung wurde innerhalb von einem Monat nach der Aufnahmeuntersuchung durchgeführt.

Zusätzlich zu der klinischen Beurteilungen der Parkinson-Erkrankung wurde eine Blutprobe (etwa 110 ml) genommen, um die Komplex-I-Aktivität in den Blutplättchen und die Coenzyms Q10-Spiegel im Plasma zu bestimmen (22).

Zur Komplettierung der Basisarbeit wurde jeder Patient nach dem Zufallsprinzip Gruppen zugeteilt, entweder Coenzym Q10-Gruppen mit einer Dosierung von 300, 600 oder 1200 mg/Tag, oder der Placebo-Gruppe im Verhältnis 1:1:1:1. Es wurde sichergestellt, daß jeder beteiligte Arzt nicht mehr als 8 Patienten zugeteilt bekam. Patienten, die beteiligten Ärzte, die beteiligten Koordinatoren sowie weiteres Personal, das für die Erfassung und die Analyse der Daten involviert war, stand bis zur Beendigung der Studie zur Verfügung.

Die Studienteilnehmer unterzogen sich einer Nachbeurteilung mit allen notwendigen klinischen Untersuchungen nach 1, 4, 8, 12 und 16 Monaten (+/./. 7 Tage) nach der Basisuntersuchung, wobei der Untersuchende feststellte, ob sich eine Behinderung entwickelt hatte, die eine Therapie mit L-Dopa erforderlich machte. Jeder Patient wurde 16 Monate oder bis zu dem Zeitpunkt beobachtet, zu dem festgestellt wurde, daß der Patient eine L-Dopa-Therapie benötigte.

Am Ende der Untersuchung wurde wieder die mitochondriale Funktion in den Blutplättchen und die Q10-Spiegel im Plasma des Patienten bestimmt. Sicherheitslaboruntersuchungen (Laborresultate, vollständige Blutkörperchenzählung und Urinstatus) wurden bei den Besuchen nach 1, 4 und 8 Monaten und bei der Abschlußuntersuchung vorgenommen.

Maßnahmen:
Jeder Patient wurde nach dem Zufallsprinzip dazu eingeteilt, entweder Coenzym Q10 in einer Dosierung von 300, 600 oder 1200 mg/Tag oder ein Placebo einzunehmen. Die Studienmedikation wurde 4 mal täglich mit dem Frühstück, dem Mittagessen, zum Abendessen und vor dem abendlichen Zubettgehen eingenommen. Die Kapsel für die Studie enthielt 300 mg Coenzym Q10 und 300 IE (internationale Einheiten) Vitamin E als ein fettlösliche Trägersubstanz. Die Placebokapseln enthielten ebenfalls je 300 IE Vitamins E.

Sicherheit und Verträglichkeit:
Alle Nebenwirkungen (nach der WHO-Terminologie [World Health Organization]) und abnorme Laborwerte wurden nach Therapiegruppe und Schweregrad analysiert. Gewertet wurden nur neue Ereignisse, die bei der Aufnahmeuntersuchung oder der Basisuntersuchung nicht festgestellt worden waren. Der genaue Cochran-Amitage-Test (Vergleichstest) für den Trend wurde verwendet, um Therapiegruppen mit Rücksicht auf den Anteil von Patienten bezüglich eines besonderen gegensätzlichen Ereignisses oder eines abnormen Laborwerts zu vergleichen. Wir benötigten diese Tests, weil ein Befund von geringerer Verträglichkeit in der Placebogruppe sehr unwahrscheinlich und von keinem Interesse gewesen wäre.

Die Einnahme wurde überwacht, und für jede Therapiegruppe beschreibend zusammengefaßt.

Wirksamkeit und Studiendesign:
Die Primärantwortvariable war die Änderung im Ergebnis auf der Unified Parkinson Disease Rating Scale von der Basisuntersuchung beginnend bis zum letzten Besuch. Basis war der Befund beim letzten Besuch oder nach 16 Monaten, auf Grund dessen der untersuchende Arzt entschied, daß eine krankheitsbedingte Behinderung, die sich entwickelt hatte, eine L-Dopa-Behandlung erforderte. Bei jedem Besuch wurde der Arzt darum gebeten zu beurteilen, ob der Patient einen Behinderungsgrad erreicht hatte, der ausreichend war, eine Behandlung mit L-Dopa erforderlich zu machen. Dazu war eine Serie von Fragen zu beantworten bezüglich der Tätigkeit, der Gangart, der Ausgeglichenheit, der finanziellen Lage, der häuslichen Verantwortung und der Aktivitäten im täglichem Leben. Die Befragungen basierten auf unserer vorherigen Erfahrung zu diesen speziellen Gegebenheiten von Parkinson-Patienten (30). Die sich daraus ergebenden Entscheidungen lagen im Verantwortungsbereich des registrierenden Arztes. Die Entscheidung, mit einer Antiparkinson-Therapie zu beginnen, lag auch im Entscheidungsbereich des untersuchenden Arztes und konnte L-Dopa, dopaminerge Agonisten, Selegilin (Antiparkinsonmittel), Amantadin Hydrochloride und Anticholinergikum als Medikamente umfassen.

Die primären statistischen Analysen wurden mit der Absicht durchgeführt, grundsätzliche Erkenntnisse zu erlangen (31). Entsprechend dem vorgegebenen primären Analyseplan, die mittleren Änderungen im totalen Unified Parkinson Disease Rating Scale-Ergebnis zu bestimmen, wurde jede Therapiegruppe (300, 600 und 1200 mg/Tag und Placebo) getestet, um einen linearen Trend zwischen der Dosierung und der Änderung in der Unified Parkinson Disease Rating Scale mit Hilfe der Analyse der Kovarianz zu ersehen (Die Kovarianz [engl.: covariance] ist ein Assoziationsmaß für zwei kontinuierliche Variablen). Die Analysen wurden für das Basisergebnis eingestellt und berücksichtigt. Diese Analyse gibt die Möglichkeit der Identifizierung eines nützlichen Ergebnisses, wenn sich eine klare dosisabhängige Wirkung zeigt und wenn die Wirkungen bei allen getesteten Dosierungen äquivalent sind (32). Die Studie hatte primär den Zweck, eine Tendenz in der Wirksamkeit von Q10 festzustellen und nicht die Wirksamkeit als solche zu demonstrieren.

Wir legten auch ein weniger strenges Kriterium fest, nämlich das Feststellen einer statistischen Signifikanz in der "1 sided P value" (statistischer Wertmesser) von .10. Jedoch konnten wir auch die Wirksamkeitsdaten nach "2-sided P values" zeigen.

Stichproben:
Auf diesen Annahmen und unserer vorherigen Erfahrung basierend wurde die Studie durchgeführt (30), um die Wirkung des Coenzyms Q10 festzustellen. Es ergab sich ein Unterschied von 6 Punkten auf der Unified Parkinson Disease Rating Skala. Verglichen wurde die Placebo-Gruppe mit der Hochdosierungs-Q10-Gruppe, in der 73% der Probanden auf Q10 ansprachen.

Wir beurteilten und untersuchten auch andere Feststellungen. Wir führten Analysen der Placebo-Gruppen und den verschiedenen Q10-Dosierungsgruppen durch und verglichen diese Ergebnisse mit Hilfe der Analyse der Kovarianz. Wir prüften die auftretenden Änderungen in der UPDRating-Scala während der gesamten Dauer der Studie und beurteilten die Kurven der Änderungen, um ein Bild darüber zu erhalten, ob sich Auswirkungen von Coenzyms Q10 überwiegend bei kurzzeitigen Wirkungen und Symptomen zeigten oder ob es auch langfristige Auswirkungen auf die Krankheitsprogredienz hat.

Es wurde nach den Methoden von Kaplan und Meier sowie nach dem Cox Proportional Hazards Regression Model analysiert, ab wann nach dem Auftreten von Behinderungen bei Parkinson eine Behandlung mit L-Dopa erfolgen sollte; dies stand im Ermessen des Behandelnden (33).

Plasmaspiegel von Coenzym Q10:
Die Patienten wurden darum gebeten, am Tag der Untersuchung die in der Studie festgelegten Präparate nicht einzunehmen, um einem korrekten Plasma-Q10-Spiegel feststellen zu können. Die Proben wurden bei - 80 C (auf Trockeneis gelagert) bis zur Untersuchung am Weill Medical College of Cornell University aufbewahrt. Die Prüfungen der Plasma-Coenzyms Q10-Spiegel wurden mittels der bekannten Techniken vorgenommen (18). Die Werte von einem Patienten, der Coenzym Q10 in einer Dosierung von 600 mg/Tag erhielt, schienen eine Umkehrung von der Ausgangsuntersuchung sowie der letzten Untersuchung zu sein und wurden deshalb nicht in die Analyse einbezogen.

Vergleiche der Plasmaspiegel bei der letzten Untersuchung von Patienten, die Coenzym Q10 oder Placebo einnahmen, wurden mit Hilfe der Kovarianz-Analyse vorgenommen.

Bei der Ausgangs- und Abschlußuntersuchung wurden zwei Proben venöses Blut in Spritzen (50 ml) abgenommen, die 5 ml einer antikoagulierenden Natrium citricum Lösung enthielten. Die Proben wurden bei Raumtemperatur an das Mitochondrial Research Laboratorium der University of California, San Diego, weitergeleitet. Komplex I und Zitrat-Synthetase-Aktivitäten wurden mittels bewährter Techniken gemessen (22). Das Labor führte die Prüfung auch für die Komplexe I/III durch. Vergleiche des Komplexes I und der Komplex I/III- Aktivität bei der Aufnahmeuntersuchung und der Abschlußuntersuchung, wurden mit Hilfe der Kovarianz-Analyse vorgenommen.

Alle statistischen Analysen wurden mit Hilfe der SAS Software durchgeführt (Version 8; SAS Institut Inc, Cary, NC).

In die Studie einbezogene Patienten:
Achtzig Patienten wurden vom 24. Mai 1999 bis zum 17. Februar 2000 an der Studie beteiligt. Bei der Ausgangsuntersuchung wurden die Gruppen passend ausgewählt nach Geschlecht, Alter, Schweregrad der Parkinson-Erkrankung (nach: UPDRS, Hoehn und Yahr-Skala und Timed Tapping-Score), Behinderungsgrad (nach The Schwab and England Scale Score) und den intellektuellen Fähigkeiten (nach: The MiniMental State Examination Score). Die Merkmale unserer Probanden waren jenen aus vorherigen Studien sehr ähnlich, bei denen die Patienten keine Parkinson-Behinderung hatten, die eine L-Dopa-Behandlung erfordert hätte (30, 34). Drei Probanden beendeten die Studie vorzeitig, so daß der Behandelnde den Zeitpunkt nicht bestimmen konnte, wann die Behinderung den Punkt erreicht hatten, der eine Behandlung mit L-Dopa erforderlich machte. Verstärkter Tremor, Schmerzen im unteren Rückenbereich und gesteigerte Nykturie entwickelte sich bei einem Patienten, der 1200 mg/Tag Coenzyms Q10 erhielt, aber die Teilnahme an der Studie vorzeitig beendete. Dieser Patient war "noncompliant"; der untersuchende Arzt glaubte nicht, daß die Symptome auf die Medikation zurückzuführen waren.

Verträglichkeit und Sicherheit:
Coenzym Q10 wurde gut vertragen; Dosisreduzierungen waren bei keiner der Therapiegruppen erforderlich.

Die Prozentsätze der Patienten, die Coenzym Q10 erhielten und über irgendwelche Nebeneffekte berichteten (19 Patienten [90%] in der 300 mg/Tag-Gruppe, 12 Patienten [60%] in der 600 mg/Tag-Gruppe und 21 Patienten [91%] in der 1200 mg/Tag-Gruppe) war nicht bedeutend anders als in der Placebogruppe (13 Patienten [81%]). Die meisten dieser Ereignisse waren leicht. Achtzehn dieser Nebeneffekte wurden von 4 (5%) oder mehr Patienten bemerkt. Wenn leichte Nebenwirkungen ausgeschlossen wurden, verblieben 3 (Virusinfektion, Pharyngitis [Rachenkatarrh] und Sinusitis [Nebenhöhlenentzündung]) bei 4 Patienten. Die Unterschiede zwischen den Therapiegruppen waren nicht signifikant; kein signifikanter dosierungsabhängiger Trend wurde bei den Patienten festgestellt, die Nebenwirkungen zeigten.

Die Analyse von 84 möglichen hohen oder niedrigen Laborwerten ergaben einen nominell signifikanten oder geringfügig signifikanten Trend bei 4 Werten; dies waren hohe Kohlendioxid-Spiegel, hoher Sättigungsindex der mittleren Hämoglobinkonzentration der Erythrozyten, hohe Natrium- und Harnsäure-Spiegel. Die laufende Auswertung von normabweichenden Laborwerten während der Studie und die Überprüfung nach Abschluß der Studie offenbarte nicht, daß diese klinisch signifikant sind.

Die Analyse der Daten über das Gewicht, Blutdruckmessungen (sitzend und stehend) und Herzfrequenz zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Therapiegruppen.

Wirksamkeit:
Die mittleren Änderungen in der totalen Parkinson-Skala, ausgehend von der Aufnahmeuntersuchung bis zur Abschlußuntersuchung, waren +11,99 in der Placebo-Gruppe, und in den Q10-Gruppen +8,81 mit 300 mg/Tag, +10,82 mit 600 mg/Tag und +6,69 mit 1200 mg/Tag. Unsere primäre Analyse war der Test für einen Trend zwischen Dosierung und der mittleren Änderung der Parkinson-Skala. Er war signifikant in Bezug auf unsere vorgegebenen Kriterien. Der Unterschied zwischen der Änderung in der Parkinson-Skala zwischen der Placebo-Gruppe und der 1200 mg/Tag-Gruppe war 5,30. Eine vorgegebene sekundäre Analyse bezog sich auf den Vergleich jeder aktiven Therapiegruppe mit der Placebogruppe. Der Unterschied war signifikant für die 1200 mg/Tag-Q10-Gruppe, aber nicht für die 300 oder die 600 mg/Tag-Gruppe.

Die Reduktion der Verschlechterung auf der Parkinson-Skala war das Ergebnis des verlangsamten Rückgangs aller 3 Komponenten der Skala, d.h. der mentalen Ebene (Teil I), Aktivitäten des täglichen Lebens (Teil II) und der Motorik (Teil III); die größten Auswirkungen zeigten sich in Teil II.

Die größte Abnahme, also die positivste Reaktion, wurde bei den höchsten Dosierungen (1200 mg Q10 pro Tag) festgestellt. Die Ergebnisse der Placebo-Gruppe und der kombinierten Gruppe (Placebo plus Vitamin E) hatten keine positiven Effekte zu verzeichnen.

Wir fanden auch eine Reduktion der Verschlechterung auf der Schwab and England-Skala. Coenzym Q10 hatte keine signifikante Auswirkung auf die Ergebnisse nach der Hoehn and Yahr Scale (spez. Bewertungsskala) oder einer gemessenen Klopfaufgabe.

Untersuchungen nach der 1. Monatsuntersuchung zeigten, daß Coenzym Q10 keine signifikante Auswirkung auf die Gesamt-Parkinson-Skala (UPDRS) zu diesem Zeitpunkt hatte. Jedoch zeigten sich Verbesserungen im Teil II der Unified Parkinson Disease Rating Scale; dies besonders bei Patienten, die die höchste Dosierung von Q10 erhielten.

Der Verlauf der Gesamt-Parkinson-Skala über die Gesamtlaufzeit der Studie von 16 Monaten wurde dargestellt. Ab der 8. Monatsuntersuchung teilten sich die Ergebnisse eindeutig und wir stellten fest, daß die 300 und 600 mg/Tag-Gruppen ähnlich waren, allerdings mit besseren Ergebnisse als in der Placebo-Gruppe aber auch mit dem Resultat, daß für die 1200 mg/Tag-Gruppe beträchtlich niedrigere Werte, also positivere Werte, festzustellen waren. Diese Tendenz blieb bis zum Ende der Studie bestehen und stimmte im Ergebnis mit ähnlichen Änderungen in allen 3 Komponenten der Unified Parkinson Disease Rating Scale überein. Weitere Analysen anhand der Skala waren weniger signifikant, bestätigten aber den Trend. Eine Untersuchung des Zeitpunktes, an dem festgestellt wurde, daß der Patient eine Therapie mit L-Dopa benötigte, hatte keinen Einfluß auf die signifikante Wirkung des Coenzyms Q10.

Coenzym Q10-Plasmaspiegel:
Alle Gruppen, die Q10 einnahmen, zeigten hoch signifikante Zunahmen der Q10-Plasmaspiegel, ausgehend von der letzten Untersuchung, verglichen mit der Placebo-Gruppe und Placebo plus Vitamin E-Gruppe. Alle Patienten erhielten 1200 IE Vitamin E täglich und in jeder der Gruppen stieg der Vitamin E-Plasmaspiegel um das zweifache.

Mitochondriale Prüfungen:
Die Ergebnisse der Prüfung der Aktivität von Komplex I zeigten keine signifikante Wirkung von Coenzym Q10 an. Bei dieser Prüfung hing die Aktivität des Komplexes I nicht von endogenem Coenzym Q10 ab, da zusätzliches exogenes Coenzym Q zugeführt wurde. Wir bestimmten auch die Aktivität der Elektronentransportkette von NADH (reduziertes Nicotinsäureamid-adenin-dinucleotid) zu Cytochrom-C-Reductase (Komplex I und III) , die von endogenen Coenzym Q10 abhing und fanden eine signifikante Zunahme der Aktivität der Elektronentransportkette durch die Therapie mit Coenzym Q10.

Unsere Dosiswirkungsstudie ergab, daß Coenzym Q10 sicher war und gut toleriert wurde in Dosierungen von 300 bis 1200 mg/Tag und daß die 1200 mg/Tag Dosierung mit einer signifikanten Verlangsamung der Verschlechterung von Parkinson verbunden war, wie sich als Ergebnis auf der Parkinson-Skala zeigte. Die Vorteile der Q10-Einnahmen zeigten sich in allen 3 Komponenten der Unified Parkinson Disease Rating Scale, wobei die Wirkung am größten war in Bezug auf Teil II (Aktivitäten im täglichen Leben). Mit Bezug auf Teil II der Parkinson-Skala fanden wir eine übereinstimmende signifikante Wirkung auf der Schwab and England Scale Score (Bewertungsskala).

Der Effekt von Coenzym Q10 bezüglich unserer Aufgabenstellung, Verbesserung auf der Parkinson-Skala, verlief nicht parallel mit dem Zeitpunkt, der eine Therapie mit L-Dopa erforderlich machte. Jedoch tendierte die mit 1200 mg/Tag behandelte Gruppe dazu, diesen Zeitpunkt erst später zu erreichen. Wir wurden von dieser Diskrepanz nicht überrascht. Eine Analyse der Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism (DATATOP) Studie (30) zeigte, daß die Zeit bis zur L-Dopa-Therapie ein weniger informativer Maßstab ist als die Änderung in der totalen Unified Parkinson Disease Rating Scale nach einer 16 Monatsstudie (D.O., unpublished data, 1994).

Der (die) Mechanismus(en), durch den Coenzym Q10 seine nützliche Wirkung ausübt, kann nicht durch unserem klinischen Versuch bestimmt werden, aber unsere Daten belegen eine Wirkung auf die mitochondriale Funktion. Die Auswirkung von NADH (reduziertes Nicotinsäureamid-adenin-dinucleotid) auf die Cytochrom-Reductase-Aktivität, die von endogenem Coenzym Q10 abhängig ist, demonstrierte eine signifikante Zunahme der Aktivität in Patienten, die täglich 1200 mg Q10 erhielten. Obwohl die Ergebnisse unserer Studie, die mitochondriale Aktivität in Blutplättchen, nicht beweisen, daß ein ähnlicher Vorteil im Gehirn auftrat, stimmen die Ergebnisse mit dieser Möglichkeit überein. Unsere Daten stimmen mit der Hypothese überein, daß mitochondriale Dysfunktionen eine Rolle in der Pathogenese von Parkinson spielen und daß eine auf die Mitochondrien ausgerichtete Therapie den funktionellen Rückgang bei Parkinson verbessern könnte.

Es ist unwahrscheinlich, daß Coenzym Q10 seine Wirkung durch eine Zunahme des nigrostriatalen Dopamin-Spiegels ausüben kann. In präklinischen Studien wurde der Ernährung von 1jährigen Mäusen 200 mg/kg Q10 pro Tag für einen Zeitraum von 5 Wochen zugesetzt; dies zeigte keine Beeinflussung der striatalen Dopamin-Spiegel oder seiner Metaboliten (20).

Forscher hatten zuvor Verbesserungen nach ergänzendem Coenzym Q10 in einer kleinen Fallreihe beschrieben; die Patienten schienen einen erblich bedingten Q10-Mangel zu haben (35, 36, 37, 38). Ebenso hat die orale Therapie mit Coenzym Q10 (600 mg/Tag) für 3 Monate bei Patienten mit Friedreich Ataxie bioenergetische Verbesserungen im Herzen und den Skelettmuskeln erbracht, aber die neurologischen Funktion waren nach 6 Monaten der Therapie nicht verbessert (39).

Die Wirkung des Coenzyms Q10 bei anderen Krankheiten, besonders bei neurologischen Erkrankungen, waren teilweise widersprüchlich. Es gibt zahlreiche Arbeiten über den Nutzen von Coenzyms Q10 bei Patienten mit Herzkrankheiten, obwohl nicht alle Studien kontrolliert waren (40). Vorherige Studien, die sich auf eine Vielzahl von muskulären Erkrankungen bezogen, haben teilweise widersprüchliche Ergebnisse erbracht (42, 43, 44, 45). Die verwendeten Dosierungen (30-300 mg/Tag) können inadäquat gewesen sein.

In der vorliegenden Studie maximierten die strengen Einlagerungskriterien die Wahrscheinlichkeit, daß die Patienten eine idiopathische Parkinson-Erkrankung hatten (46).

Übereinstimmend mit unseren Ergebnissen einer Reduktion des funktionellen Rückgangs bei Parkinson-Patienten sind die Ergebnisse einer Studie, in der Patienten mit früher Huntington-Erkrankung Coenzym Q10 (600 mg/Tag), Remacemide hydrochloride (600 mg/Tag), eine Kombination von Remacemide und Coenzym Q10 oder Placebo, erhielten (47). Der Rückgang der totalen funktionellen Fähigkeiten wurde nicht signifikant durch eine der Therapien geändert, aber Patienten, die Coenzym Q10 erhielten, mit oder ohne Remacemide, zeigten einen um 13% geringeren Rückgang in der totalen funktionellen Fähigkeit; dieser Effekt war bei den ohne Q10 behandelten Patienten nicht festzustellen. Vorherige Studien bei Patienten mit Huntington zeigten, daß Coenzym Q signifikant die Lactat-Spiegel in der Großhirnrinde absenkte, was belegt, daß es biologische Wirkungen im Gehirn ausübt (48).

Die Ergebnisse unserer Studie, in der größte Nutzen bei einer Dosierung von 1200 mg/Tag erreicht wurde, die Studie bezüglich Huntington, bei der eine faszinierende Tendenz in Richtung Nutzen bei einer Dosierung von 600 mg/Tag beobachtet wurde, und Studien zu dekompensierter Herzinsuffizienz, bei der kein Nutzen bei einer Dosierung von 200 mg/Tag gesehen wurde, zeigen, daß die Dosierung von Coenzym Q10 entscheidend ist. Der nützliche Trend in unserer Studie wurde, betrachtet man die erzielte Wirkung, bei der höchsten Dosierung von Coenzym Q10 (1200 mg/Tag) erzielt. Die Plasma-Coenzyms Q10-Spiegel in den Gruppen, die 300 und 600 mg/Tag erhielten, lagen relativ nahe beieinander, ebenso wie die der totalen Unified Parkinson Disease Rating Scale-Ergebnisse. Die Plasma- und vermutlich auch Gehirnspiegel für Coenzyms Q10 können ein signifikanter ausschlaggebender Faktor für die Wirksamkeit einer solchen Therapie sein.

Nach unserem Wissenstand stellt unsere Studie den ersten Versuch dar, die Sicherheit und die Wirksamkeit von hohen Dosierungen von Coenzym Q10 systematisch zu erforschen. Unsere Daten zeigen, daß eine Behandlung von neurologischen Erkrankungen, bei denen Beweise für Dysfunktionen der Komplexe I oder II vorliegen, wie bei Parkinson und Huntington, mit erheblich höheren Q10-Dosen als je zuvor verwendet, erfolgen muß. Der Vorteil war am größten in der Gruppe, die die höchste Dosierung, 1200 mg/Tag, erhielt. Es ist denkbar, daß eine noch größere Wirkung bei noch höheren Dosierungen von Coenzym Q10 erzielt werden kann. Zukünftige Studien mit Coenzyms Q10 bei Parkinson und anderen Erkrankungen müssen die Wirkung von Dosierungen von 1200 mg/Tag und höher erkunden.

Schlußfolgerungen:
In unserer Studie war die Q10-Therapie mit hohen Dosierungen sicher und wurde gut toleriert; sie reduzierte die Verschlechterung von Parkinson, wie sich in der Parkinson-Bewertungs-Skala gezeigt hat.

Es wäre zu früh, die Verwendung des Coenzyms Q10 für die Behandlung von Parkinson zu empfehlen. Unsere Ergebnisse müssen bestätigt werden in einer größeren Studie und die angemessene Dosierung und das Ausmaß der Wirkung müssen besser definiert werden.

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