Mitochondriale Erkrankungen:
Biochemisch-molekularbiologische
Diagnostik bei Defekten der Atmungskette
Ausführungen zur
Studie von:
Jaksch-Angerer,
Dr. med. Michaela; Hofmann, Dr. rer. nat. Sabine; Bauer, Dr. med. Matthias
Friedrich; Gempel, Dr. med. Klaus; Obermaier-Kusser, Dr. med. Bert;
Paetzke, Dr. rer. nat. Ingrid; Gerbitz, Prof. Dr. med. Klaus-Dieter
DÄB, 1999
Die
Kenntnisse über mitochondriale (mt) Erkrankungen waren bis vor
kurzem weitgehend auf solche eingeschränkt, die durch Mutationen
der mtDNA entstehen.
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Defekte der mitochondrialen DNA machen aber nur einen geringen Teil dieses Formenkreises aus. Wie sich aus Familienstudien ableiten läßt, dürfte die Mehrzahl der Fälle chromosomalen Ursprunges sein; die entsprechenden Gendefekte sind aber bisher weitgehend unbekannt. Es ist abzusehen, daß die weltweit unternommenen Anstrengungen zur Aufklärung von Genen und Gendefekten diese Situation in den nächsten Jahren grundlegend ändern werden.
Eine
Änderung der Klassifikation mitochondrialer Erkrankungen ist notwendig,
da auch Defekte in mitochondrialen Proteinen, die nicht unmittelbar
in den Prozeß der oxidativen Energiegewinnung involviert sind,
zu typischen mitochondrialen Erkrankungen führen können.
Die schnelle Zunahme unserer Kenntnisse über das menschliche Erbgut
durch die Vielzahl neu entdeckter Gendefekte und deren Zuordnung zu
zellulären Kompartimenten und Organellen (z.B. Mitochondrien,
Chloroplasten, rauhes und glattes endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat,
Peroxysomen und Lysosomen) eröffnet neue Einsichten in die
Entstehungsmechanismen menschlicher Erkrankungen, bedingt aber auch
ein Überdenken althergebrachter nosologischer
Einteilungen beziehungsweise neue Definitionen. Das Mitochondrium mit
seinen krankheitsverursachenden Fehlfunktionen ist hierfür ein
eindrucksvolles Beispiel.
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Der Traum...
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Ohne
ausreichende Energiebereitstellung (ATP) funktioniert "der Motor
Mensch" nicht!
Ohne
Coenzym Q10 keine ATP-Bildung
Genetisch, strukturell und biochemisch sind die Mitochondrien einzigartig ausgestattet: Ihr struktureller und funktioneller Besatz von geschätzt zirka 1.000 Proteinen wird durch zwei verschiedene Genome, die chromosomale und die mitochondriale DNA (mtDNA) kodiert (14). Letztere kodiert einige wenige, aber funktionell wichtige Eiweißuntereinheiten der Atmungsketten-Komplexe; die überwiegende Zahl der mitochondrialen Struktur- und Funktionsproteine wird hingegen durch die nukleäre DNA (im Zellkern) kodiert, an zytoplasmatischen Ribosomen translatiert ("umgeschrieben") und über einen komplizierten Mechanismus in das Mitochondrium transportiert (10). Strukturell sind Mitochondrien durch eine Doppelmembran gekennzeichnet, die die Organelle in vier kommunizierende Funktionsräume (Außenmembran, Intermembranraum, Innenmembran, Matrix) unterteilt und so das Zusammenspiel der verschiedenen in den Mitochondrien lokalisierten Stoffwechselwege ermöglicht. Die genetisch, strukturell und funktionell komplexe Situation auf der zellulären Ebene spiegelt sich in einem äußerst bunten Bild klinischer Phänotypen (Erscheinungsformen) wider, was die Diagnosefindung nicht selten erschwert.
Besonderheiten mitochondrialer Genetik und ihr Krankheitsbezug
Je nach Energiebedarf besitzen Zellen einige wenige (z.B. Hautzellen nur ca. ein Dutzend) bis tausende Mitochondrien (z.B. Herz, Leber, Nieren); jede Organelle wiederum zwei bis zehn mtDNA-Kopien. Das mtGenom weist typische Besonderheiten auf. Das 16,6 Kilobasen (Kb) [=16.569 Basenpaare] lange, doppelsträngige und zirkuläre Molekül ist äußerst kompakt gebaut, d.h. es besteht nahezu nur aus kodierenden Abschnitten (Genen) (1)
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Helix
mit Basenpaaren
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Es kodiert für 22 mitochondriale tRNAs und zwei ribosomale RNAs und versetzt die Organelle damit in die Lage, 13 der über 70 Proteinuntereinheiten der fünf Komplexe der mitochondrialen Atmungskette und der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) selbst zu produzieren.
Die
kompakte Struktur, der fehlende Histonschutz,
ein ineffizienter Fehlererkennungs- und Reparaturmechanismus und der
Einfluß von entlang der benachbarten Atmungskette entstehenden
Sauerstoff-Radikalen macht das mtGenom verletzbar, was sich in einer
10- bis 20fach höheren Mutationsrate als in der chromosomalen DNA
(im Zellkern) niederschlägt. Daher bedarf
es immer einer ausreichenden Menge von Coenzym Q10, um die Energiebereitstellung
durch ATP (Adenosintriphosphat)
und ausreichenden Radikalschutz sicherzustellen.
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Es ist daher nicht verwunderlich, daß einerseits bis vor kurzem ausschließlich Mutationen der mtDNA als genetische Ursache von mitochondrialen Erkrankungen ausgemacht werden konnten, andererseits die Akkumulation somatischer (körperlicher) Mutationen entlang der horizontalen Linie eines Lebens das Auftreten verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen fördert, beziehungsweise als wesentliche Ursache des Alterns per se angesehen wird.
Somatische Mutationen werden nicht weitergegeben, sondern vergehen mit dem Tod des Individuums. Keimbahnmutationen der mtDNA hingegen werden vererbt und zwar ausschließlich entlang der maternalen (mütterlichen) Linie, da nur der mtDNA-Satz der Eizelle (etwa 100 000 mtDNA-Moleküle), nicht aber der des Spermiums weitergegeben wird. Mit anderen Worten: Töchter und Söhne können Träger einer mitochondrialen Mutation, nur die Töchter aber Überträger sein.
Während der Mitosen (indirekte Kernteilung) der frühen Oogenese (Eireifung) oder Embryogenese kann ein einzelnes mutiertes mtDNA-Molekül durch klonale Expansion den vormals einheitlichen mtDNA-Typ (Homoplasmie) in einen gemischten mtDNA-Genotypus (Heteroplasmie) überführen.
Abhängig vom Zeitpunkt und von der betroffenen Zelle, kann die Konsequenz dieser mitotischen Segregation (genet. Trennung) eine Funktionseinschränkung des aus diesem Zelltyp entstehenden Organs sein, falls die Mutation zu einer Beeinträchtigung des Genproduktes führt und der Grad der Heteroplasmie einen organspezifischen Schwellenwert übersteigt. Heteroplasmie der mtDNA gilt daher als gravierender Hinweis auf eine krankheitsrelevante Veränderung.
Genotyp versus Phänotyp
Der Begriff "mitochondriale Erkrankung" ist nicht eindeutig definiert; er unterliegt mit zunehmendem Kenntnisstand einer Wandlung. Traditionellerweise verstand man bisher hierunter Defekte des oxidativen Stoffwechsels, insbesondere der Atmungskettenenzyme. Diese stellen eine klinisch sehr heterogene Gruppe dar, die zum einen molekulargenetisch definiert, zum anderen biochemisch durch Funktionsverlust des betroffenen Enzymkomplexes charakterisiert werden kann.
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Katalase,
Enzym der Atmungskette (Biokatalysator = ein Stoff,
der durch seine Anwesenheit eine chem. Reaktion herbeiführt
oder deren Verlauf bestimmt), das die Spaltung von Wasserstoffperoxid
in Wasser und Sauerstoff katalysiert. (Nachweis:
Bei Mischung von Blut und Wasserstoffperoxid perlen Sauerstoffbläschen
auf.) Diese Enzym hat den größten Umsatz aller bekannten
Enzyme, 40.000.000 Moleküle pro Sekunde. Dies zeigt die Wichtigkeit
dieses Enzyms für den menschlichen Körper. Bild vergrößert -auf Bild klicken- |
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Da
die Peptiduntereinheiten von vier der fünf Komplexe der OXPHOSsowohl
von der mitochondrialen als auch von der nukleären DNA kodiert
werden, ist sowohl maternale (über die Mutter) als auch Mendel`sche Vererbung möglich. |
| Zur
Erläuterung: Vererbung
aufgrund von Paaren diskreter Erbfaktoren, die jetzt den Genen gleichgesetzt
werden. Beide Elternorganismen steuern je einen Faktor zu diesem
Paar bei. Gemeinsam können die beiden Faktoren einen gemischten
oder «intermediären» Phänotyp hervorbringen,
aber sie selbst mischen sich nicht und werden unverändert an
künftige Generationen weitergegeben. Obwohl die Genebene jede denkbare Defektvariante als möglich erscheinen läßt (Punkt- und Längenmutationen sowohl der nukleären als auch der mtDNA), waren bis vor kurzem nahezu ausschließlich Mutationen der mtDNA bekannt. In letzter Zeit wurden allerdings einige nukleäre Defekte beschrieben, die mittelbar oder unmittelbar die Funktionalität der OXPHOS beeinträchtigen. |
Phänotypisch steht letztlich bei allen genetischen OXPHOS-Defekten immer eine Störung der Energiebereitstellung im Vordergrund, deren Auswirkungen vor allem Gewebe mit hohem Energiebedarf wie Skelettmuskel, ZNS (Zentralnervensystem), Herz, Ohr, Auge und Endokrinium betreffen und in diesen mehr oder weniger typische Symptome erzeugen (8). (Anmerkung: Für eine ausreichende Energiebereitstellung ist eine ausreichende Ubichinon-Q10-Versorgung des Körpers unumgänglich.) Die Ausdrucksvielfalt des Formenkreises mitochondrialer Erkrankungen wird vor allem durch die variable syndromartige Kombination der Symptome verschiedener betroffener Organe erzeugt.
Obwohl in den meisten Fällen die Mechanismen unbekannt sind, die zu einer bestimmten Organmanifestation eines gegebenen molekularen Defektes führen, kann die empirische Kenntnis des phänotypischen Erscheinungsbildes richtungsweisend für die molekulargenetische Diagnostik sein. Beispiele:
Mitochondrial-genetische Atmungskettendefekte
Krankhafte Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA) treten meist sporadisch auf und sind immer heteroplasmisch, d.h. es liegt ein atypisches Wachstum von Zellen und Gewebe vor und weite Abschnitte des mtGenoms können betroffen werden (5). Die bekannteste Mutation ist die "common deletion" (Deletionssyndrom), die Störung der Chromosomen und Gen-Balance. (11) Phänotypisch kann es, je nach Erscheinungsbild, zur chronisch fortschreitenden Ophtalmoplegie plus, zur langsam zunehmenden Lähmung (Plegie) der äußeren Augenmuskeln kommen, was zur Bewegungseinschränkung der Augen und Hängen der Lider (Ptose) führt. Das "plus" steht für zusätzlich vorliegende Symptome wie z.B. Muskelschwäche an Armen und Beinen, Vollbild des Kearns-Sayre-Syndroms (KSS) (erbliche Augenmuskellähmung), Retinis pigmentosa, (bei der es auf bisher ungeklärte Weise zu einem allmählichen Absterben der Netzhaut, der lichtempfindlichen Schicht im Auge, kommt), Kardiomypathien oder Pearson-Syndrom (angeborene Pankreas- und Leberinsuffizienz). Darüber hinaus sind mittlerweile eine Vielzahl weiterer Krankheitsbilder bekannt, die andere Bereiche der mtDNA betreffen, ohne sie den bisher erkannten Zustandsbildern zuordnen zu können.
Seit
der Erstbeschreibung 1988 sind über 50 weitere krankheitsrelevante
Mutationen der mtDNA beschrieben worden. Sie betreffen Veränderungen
im Bereich der mtDNA und führen so zu einem erblich veränderten
Aminosäurenaustausch in den betroffenen Proteinen oder führen
zu mitochondrialen Mutationen durch fehlerhafte Umwandlung im Bereich
der Aminosäurenfrequenz. Bei 90 Prozent aller Fälle von Mutationen
kommt es zur Leber´schen Optikusatrophie
(LHON).
Es gibt eine extreme Variabilität des klinischen Bildes bei den
tRNA-Mutationen. (Zur Erläuterung: Transfer-Ribonucleinsäure,
die bei der Eiweißbiosynthese als Überträger genetischer
Informationen für je eine bestimmte Aminosäure wirkt).
Die bekannteste tRNA-Mutation ist die sog. MELAS-Mutation
(4)
sowie die MERRF-Mutation. Sie waren typisch für mitochondriale
Krankheitsbilder. Mittlerweile stellte man allerdings fest, daß
auch andere Syndrome zu diesen Krankheitsbildern führen können,
so daß man nicht ausschließlich bei vorliegendem Verdacht
eine diagnostische Feststellung treffen kann.
Eine Suche nach spezifischen Mutationen bei Patienten mit Atmungskettendefekten führte zur Identifizierung bisher unbekannter weiterer Mutationen (7). Daran erkennt man die phänotypische Varianz von Mutationen. Auch wenn die gefundenen Mutationen ein und dieselbe tRNA betreffen, können Sie in unterschiedlichsten Krankheitsbildern in Erscheinung treten.
Chromosomal vererbte Atmungskettendefekte
Stammbaumanalysen betroffener Familien sowie das Fehlen nachweisbarer mtDNA-Defekte wiesen darauf hin, daß die Mehrzahl von Atmungskettenerkrankungen auf nukleäre Gendefekte (im Zellkern entstandene Defekte) zurückzuführen ist. . Mutationen nukleären Ursprungs in der Atmungskette blieben bisher jedoch die Ausnahme, was auf die hohe Mutationsrate der mtDNA und andererseits auf die unbekannte Vielzahl nukleärer Gene, die letztendlich am Aufbau und an der Funktionalität in der Atmungskette beteiligt sind, zurückzuführen sind.
Bekannt waren bis vor kurzem lediglich seltene Mutationen in spezifischen Teilen der Atmungskette, die COX-Defizienz (spezifischer Enzymkomplex), wo die Übertragung der eingespeisten Elektronen auf Sauerstoff stattfindet und wo die häufigsten Atmungskettendefekte zu finden sind. Die Suche nach der Ursache des Gen-Defekts in der Atmungskette bei Leigh-Syndrom, dem häufigsten pädiatrischen Formenkreis, blieb erfolglos. Weder in den nukleären Untereinheiten noch in den mitochondrialen Untereinheiten der Atmungskette war die Mutation zu finden. Das zeigt wirkungsvoll die Schwierigkeit auf diesem Forschungssektor. Das Leigh-Syndrom ist neuropathologischen Ursprungs; die Schadstellen befinden sich in der Hirnstammregion und im Thalamus. Das klinische Bild ist variabel; meist finden sich psychosomatische Entwicklungsstörungen, muskuläre Hypertonie, Ataxie.... Es können Defizienzen verschiedener Enzymkomplexe des oxidativen Energiestoffwechsels verantwortlich sein. Etwa 20% der Leigh-Syndrom-Patienten weisen einen biochemisch nachweisbaren schweren Defekt der COX auf (spezifischer Enzymkomplex).
Der Begriff "mitochondriale Erkrankung" bedarf einer erweiterten Definition
Das
Beispiel von Patienten mit biochemisch nachweisbarem Aktivitätsverlust
des COX-Enzymkomplexes und die Entdeckung von spezifischen Gen-Defekten
bei Leigh-Syndrom, machen die Komplexität des Geschehens deutlich.
Wenn, wie in den Fällen der COX-Defizienzen, keine Gendefekte in
den Strukturgenen der Enzymkomplexe gefunden werden, bedeutet dies eine
Erschwernis der Diagnostik. Zur Verdeutlichung: Zur Erstellung eines
funktionellen COX-Enzymkomplexes werden annähernd 40 Gene benötigt,
um die Funktionalität zu bewerkstelligen. In den letzten Jahren
ist eine Reihe von genetischen Defekten aufgedeckt worden, die zu mitochondrial
lokalisierten Störungen führen, aber nicht unmittelbar dem
Enzymsystem für den energieliefernden Stoffwechselweg, der in nahezu
jeder Zelle abläuft, zuzurechnen ist
Eine
Vielzahl von
Erkrankungen können durch fortschreitende mitochondriale Dysfunktion
und dadurch bedingter metabolischer Unterernährung, z.B. mitochondrienreicher
Neurone und Herzmuskelzellen, erklärt werden.
Funktionsstörungen
der Mitochondrien betreffen insbesondere die Muskelzellen, da diese
einen hohen Energiebedarf aufweisen. Es kann zu einer mitochondrialen
Myopathie kommen. Aber auch andere Zellen und Gewebe können
betroffen sein, so z.B. das Nervensystem, das Auge und das Innenohr.
Bei Erkrankungen der Mitochondrien handelt es sich daher oft um so genannte
Multisystemerkrankungen, bei denen verschiedene Organe erkranken. Störungen
des Magen-Darm-Traktes oder des Zuckerstoffwechsels (Diabetes
mellitus) kommen ebenfalls vor. Eine Mitochondrien-Erkrankung
kann sowohl im Kindesalter als auch im Erwachsenenalter auftreten.
Bei
mitochondrialen Myopathien können auch belastungsunabhängige
Muskelschwäche auftreten, aber auch andauernde Muskelschwäche
vorherrschen. Wegweisend für eine mitochondriale Myopathie ist,
wenn die Augenmuskeln mit betroffen sind. Die Augenbewegung ist eingeschränkt,
was selten von den Betroffenen selbst erkannt wird und die Lider hängen
herunter (Ptose). Bei manchen Betroffenen kann
auch eine Herzmuskelschwäche auftreten, aber auch Störungen
der Erregungsleiter im Herzen sind möglich, was zu Herzrhythmusstörungen
führen kann. Ist das Gehirn mitbetroffen, können z.B. epileptische
Anfälle, geistige Behinderungen oder Schlaganfälle auftreten.
Die Nerven von Armen und Beinen können ebenfalls betroffen sein
(Polyneuropathie). Am Auge können der Sehnerv
und die Netzhaut erkranken. Weitere Symptome sind Schwerhörigkeit
und Diabetes mellitus.
Es gibt auch Erkrankungen, wie eingangs ausgeführt, die in der
Regel keine Myopathie aufweisen, wie z.B. die Leber´sche Optikusneuropathie,
die durch eine Störung der Sehnerven zu hochgradiger Sehminderung
führt.
Aktuell mehren sich die Hinweise, daß bei weiteren neurodegenerativen
Erkrankungen mit Untergang der Nervenzellen, eine mitochondriale Störung
ursächlich ist.
Diagnosestellung
Aufgrund der Vielgestaltigkeit der Symptome kann die Diagnosestellung
schwierig sein und sollte deshalb in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.
Besteht der Verdacht auf eine mitochondriale Myopathie, sollte der Laktat-Wert
im Blut (Milchsäure) bestimmt werden.
Laktat-Untersuchungen kennt man gut in der Sportmedizin, um den Trainingszustand
von Leistungssportlern zu beurteilen. Wird dagegen ein pathologisch
erhöhter Wert in Ruhe oder nach leichter Belastung auf einem Fahrrad
(Home-Trainer) gefunden, weist dies auf
eine Einschränkung der mitochondrialen Zellatmung hin. In einigen
Fällen gelingt es, einen Gendefekt in den Blutzellen nachzuweisen.
Störungen des Fettsäureabbaus lassen sich in manchen Fällen
durch biochemische Untersuchungen des Blutes nachweisen. Meist ist jedoch
zur Diagnosestellung eine Muskelbiopsie (Probeentnahme
eines erbsengroßen Muskelstücks) notwendig,
die unter lokaler Betäubung durchgeführt werden kann. Hier
sieht man häufig lichtmikroskopisch veränderte Mitochondrien
(sog. Ragged-Red-Fasern) oder Fettablagerungen.
Außerdem kann man Stoffwechseldefekte der Zellatmung und des Fettsäureabbaus
biochemisch untersuchen. Im Unterschied zu anderen Erkrankungen, die
auf einem Gendefekt beruhen, sind mitochondriale Genveränderungen
häufig vor allem im Muskel zu finden, weniger häufig und weniger
ausgeprägt im Blut.
Ergänzende Untersuchungen wie EKG, Herz-Ultraschall, Computertomographie oder Kernspintomographie des Kopfes, Hörtest sowie EEG sind notwendig, um Organbeteiligungen, die über die Myopathie hinaus gehen, festzustellen.
Aussichten |
Bei Störungen der Zellatmung kann leichtes körperliches Training die Belastungsschwäche verbessern. Medikamentös kann man versuchen, durch ein Mehrangebot bestimmter Substanzen, die für die Zellatmung erforderlich sind, das Energieangebot der Zellen zu verbessern. Zusätzlich wirken einige dieser Substanzen als sog. Antioxidantien und können eine Schädigung der Mitochondrien durch aggressive Sauerstoff-Formen vermindern. Insbesondere Coenzym Q10 und Kreatin kommen dabei zum Einsatz.
Ubichinon Q10 hat hier eine wichtige Brückenfunktion, denn es konnte gezeigt werden, daß eine Zelle - auch bei Fehlen der mitochondrialen DNS - durch Gabe von Ubichinon in der Lage ist, ATP zu synthetisieren (Linnane, A.W., (1996) The universality of bioenergetic disease, an amelioration therapy: coenzym Q 10 and analogues.Abstracts: 9th International Symposium on Biomedical and Clinical Aspects of Coenzym Q, Ancona, Italy, Institute of biochemistry, The Univerity of Ancona). Durch die Anwesenheit von Ubichinon Q10 ist eine Energiebildung möglich; dies bedeutet, daß die Zelle in Streßsituationen durch ausreichend vorhandenes Ubichinon Q10 eine Sicherheitsreserve aufweist.
Auch beim KSS (Kearns-Sayre-Syndrom) liegen erste Erfahrungen mit einer Q10-Behandlung vor. Diese autosomal-dominant erbliche Erkrankung, die zur Gruppe der mitochondrialen Enzephalomyopathien gehört, ist gekennzeichnet durch einen Defekt im mitochondrialen Energiemetabolismus. Die schwere Erkrankung, mit Netzhautdegeneration, Visusverlust und Erregungsleitungsstörungen des Herzens, kann durch hochdosierte Ubichinon Q10-Gabe verbessert werden (Verbesserung von: Ermüdbarkeit, cerebraler Ataxie, Erregungsleitungsstörung, belastungsinduzierte Lactatämie, oxidativer NADH-Status und Nervenleitfähigkeit....) (Nishikawa, Y., et al., (1991) Evaluations of long-term therapeutic effevtiveness of Coenzym Q10 on a case of Kearns-Sayre-syndrome, in: Biomedical and clinical aspects of Coenzyme Q, ed. by Folkers, K., Yamagani, T., Littarru, G.P., pp 375-382, Elsevier Science Publishers).
Molekulare Forschungen haben gezeigt, daß beim Kearns-Sayre-Syndrom das mitochondriale Genom stark verändert ist; trotzdem zeigte die Anwendung von hochdosiertem Ubichinon Q10 positive Ergebnisse. Mit Hilfe der Phosphor-Magnetresonanz-Spektroskopie konnte bei an Retinitis pigmentose erkrankten Patienten gezeigt werden, daß durch Gabe von Ubichinon Q10 die Funktion der Mitochondrien im Gehirn und Skelettmuskel verbessert werden konnte (Lodi, R., et al., (1994) The use of Phosphorus magnetic resonance spectroscopy to study in vivo the effect of Coenzym Q10 treatment in retinitis pigmentosa Molec. Aspects Med. Vol.15 (Supplement) pp s221-s230).
Literatur
1. Anderson
S, Bankier AT, Barrell BG et al.: Sequence and organization of the human
mitochondrial genome. Nature 1981; 290: 457-465.
2. Dahl HH: Getting to the nucleus of mitochondrial
disorders: identification of respiratory chain-enzyme genes causing
Leigh syndrome. Am J Hum Genet 1998; 63: 1594-1597.
3. Gerbitz KD, Gempel K, Brdiczka D: Mitochondria and diabetes. Genetic,
biochemical, and clinical implications of the cellular energy circuit.
Diabetes 1996; 45: 113-126.
4. Goto Y, Nonaka I, Horai S: A mutation in the
tRNA(Leu)(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial
encephalomyopathies Nature 1990; 348: 651-653.
5. Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA: Deletions
of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies.
Nature 1988; 331: 717-719.
6. Howell N: Leber hereditary optic neuropathy: mitochondrial mutations
and degeneration of the optic nerve. Vision Res 1997; 37: 3495-3507.
7. Jaksch M, Klopstock T, Kurlemann G et al.: Progressive
myoclonus epilepsy and mitochondrial myopathy associated with mutations
in the tRNA(Ser(UCN)) gene. Ann Neurol 1998; 44: 635-640.
8. Johns DR: Seminars in medicine of the Beth Israel
Hospital, Boston. Mitochondrial DNA and disease [see comments]. N Engl
J Med 1995; 333: 638-644.
9. Loeffen J, Smeitink J, Triepels R et al.: The first nuclear-encoded
complex I mutation in a patient with Leigh syndrome. Am J Hum Genet
1998; 63: 1598-1608.
10. Neupert W: Protein import into mitochondria.
Annu Rev Biochem 1997; 66: 863-917.
11.
Schon EA, Rizzuto R, Moraes CT, Nakase H, Zeviani M, DiMauro S: A direct
repeat is a hotspot for largescale deletion of human mitochondrial DNA.
Science 1989; 244: 346-349.
12. Tiranti V, Hoertnagel K, Carrozzo R et al.: Mutations of SURF-1
in Leigh disease associated with cytochrome c oxidase deficiency. Am
J Hum Genet 1998; 63: 1609-1621.
13. Tiranti V, Jaksch M, Hofmann S et al.: Loss of function mutations
of surf-1 are specifically associated with leigh syndrome with cytochrome
c oxidase deficiency. Ann Neurol 1999; 46: 161-166.
14. Wallace DC: Mitochondrial diseases in man
and mouse. Science 1999; 283: 1482-1488.
15. Zhu Z, Yao J, Johns T et al.: SURF1, encoding a factor involved
in the biogenesis of cytochrome c oxidase, is mutated in Leigh syndrome
Nat Genet 1998; 20: 337-343.
