Kritische Stellungnahme zu den Aussagen von Cholesterinsenkungsstudien mit Cholesterinsynthesehemmern und antioxidativen Mikronährstoffen

nach Doz.Dr.sc.med. Bodo Kuklinsky, veröffentlicht in Journal f. Orthomolekulare Medizin

In jüngster Zeit gingen durch die Fach- und Laienpresse die Ergebnisse von Cholesterinsenker-Studien bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, arteriosklerotischen Erkrankungen mit erhöhten und auch normalen Blutcholesterinwerten. In den einzelnen Studien kamen auch antioxidative Mikronährstoffe zum Einsatz. In diesen Studien wurde nachgewiesen – so die Verfasser – daß bestimmte Mikronährstoffe und antioxidative Vitamine wirkungslos seien oder sogar die Resultate mit erhöhten Komplikationsraten der Erkrankungen verschlechterten. Gleichermaßen waren die Aussagen, Vitamine seien wirkungslos, z.T. schädlich; dagegen seien Cholesterinsenker bei erhöhten und auch normalen Cholesterinwerten indiziert.

Diese Aussagen bedürfen einer kritischen Beurteilung.

1. Studie (veröffentlichtes Ergebnis):

Unter der dreijährigen Dauer kam es in der Behandlungsgruppe mit Simvastatin und Nikotinsäure zu einem Anstieg des HDL-Cholesterins um 26%, das LDL-Cholesterin sank um 42% ab. Antioxidantien waren wirkungslos. Unter Simvastatin, Nikotinsäure und antioxidativen Vitaminen war ein HDL-Anstieg nicht nachweisbar, Placebo allein war wirkungslos. In den Endpunkten der Studie nahmen die Stenosen der Herzkranzgefäße unter Placebo um 3,9%, unter alleiniger Gabe von antioxidativen Vitaminen um 1,8%, unter Simvastatin, Nikotinsäure und Antioxidantien um 0,7% zu. Nur unter Simvastatin und Nikotinsäure verringerten sich die Stenosen um 0,4%.

Seitens der klinischen Ereignisse war das beste Resultat unter Simvastatin und Nikotinsäure mit 3% an Akutereignissen nachweisbar. Unter Simvastatin, Nikotinsäure und Antioxidantien bei 21% und unter Placebo bei 24% der Patienten auf.

Stellungnahme Prof. Kuklinsky:

In ihrer Aussage postulieren die Verfasser der Studie, daß Statine und Nikotinsäure das Herz schützen würden. Antioxidantien (Vitamin E, Vitamin C, Beta-Carotin, Selen) seien wirkungslos und verhinderten sogar einen HDL-Anstieg. Als Vitamin-E-Präparat wurde Alpha-Tocopherol eingesetzt. Hierzu ist kritisch zu bemerken, daß Nikotinsäure als Bestandteil von NADH und NADPH der stärkste antioxidative Mikronährstoff ist, den der Körper über die Nahrung aufnimmt oder selbst herstellt. Er hat eine sehr starke reduzierende Wirkung; sein Redoxpotential liegt bei –430 mV. Diese Nikotinsäureverbindungen (Vitamin B₃) sind damit die stärksten Antioxidantien. Die Behauptung, daß Antioxidantien nicht nur wirkungslos seien, sondern auch einen HDL-Anstieg verhindern würden, ist folglich wissenschaftlich irreführend.

2. Studie (veröffentlichtes Ergebnis):

In der Heart-Protection-Studie (HPS-Studie, die im Jahre 2002 publiziert wurde) wurde als Cholesterinsynthesehemmer Simvastatin eingesetzt. Als Kontrollgruppen dienten eine Vitamingruppe sowie eine Placebo-Gruppe. Es wurden pro Gruppe 10.269 Patienten, in der Placebo-Gruppe 10.267 Patienten erfaßt. Deren Alter lag zwischen 40 bis 80 Jahre. Auch diese Studie lief doppelblind randomisiert ab. An Vitaminen wurden verabreicht: 600 mg Vitamin E, 250 mg Vitamin C und 20 mg Beta Carotin.

Die Schlußfolgerungen der Autoren waren: Eine Risikoreduktion von 30% hinsichtlich kardiovaskulärer Komplikationen sei eingetreten. Es lohne sich eine Cholesterinsenkungstherapie bei Frauen und Männern unabhängig vom Alter und unabhängig von den Cholesterinwerten. Signifikante Resultate wurden nur in der Cholesterinsenkergruppe erreicht. Auch in dieser Studie kam für das Vitamin E das Alpha-Tocopherol zum Einsatz.

Tabelle: Resultate der HPS-Studie

Stellungnahme Prof. Kuklinsky:

Die Resultate bedürfen einer genaueren Analyse, da ein Laie annimmt, daß ein Drittel der behandelten Patienten quasi 33% von über 10.000 Patienten wären. Dies wäre das absolute Risiko. Die Autoren nutzten jedoch das relative Risiko zwischen Statin-Gruppe (Cholesterinsynthesehemmer) gegen Placebo-Gruppe. In beiden Placebo-Gruppen lagen die Gesamtereignisse an koronarem Herztod und kardiovaskulären Komplikationen bei 9,2 bzw. 8,3%. In der Statin-Behandlungsgruppe lag die Summe aller tödlichen Komplikationen bei 7,7% und in der Vitamingruppe bei 8,7%, und das nach einer Behandlungszeit von 5 Jahren mit dem Cholesterinsenker.

Vergleicht man die Statin-Gruppe mit 7,7% gegenüber der Vitamin-Placebo-Gruppe mit 8,2%, lag die Differenz bei 0,5%. Das heißt, nach 5-jähriger Behandlung von 1.000 Patienten wären bei 5 Patienten keine tödlichen Komplikationen zu erwarten.

Betrachtet man die Resultate der Simvastatin-Placebo- gegen die Verumgruppe, lagen die Sterblichkeit bei 9,2% und in der Simvastatin-Gruppe bei 7,7%. Die Differenz war 1,5%. In Absolutzahlen ausgedrückt bedeutet dies, daß nach 5-jähriger Behandlung unter Cholesterinsenkung 15 Patienten weniger tödliche Ereignisse erlitten. Der Vergleich der Vitamin-Gruppe mit 8,7% und der Simvastatin-Gruppe mit 7,7% ergab 1% Differenz. Dies bedeutet, nach 5-jähriger Behandlung von 100 Patienten ist unter Cholesterinsenkung ein Patient weniger von tödlichen Ereignissen betroffen.

Aus dem Vergleich der Absolutzahlen ergibt sich, daß es sich hierbei also nicht um ein Drittel weniger Komplikationen handelt, sondern daß die Differenzen wesentlich geringer ausfielen. Eindeutig geringer waren die Komplikationen unter Simvastatin.

Betrachtet man die Koronarkomplikationen während der Beobachtungszeit von 5 Jahren, waren diese in der Absolutzahl unter Simvastatin geringer, und zwar unabhängig vom Cholesterinspiegel. Selbst Senioren bis zum 80. Lebensjahr hatten geringere Ereignisse.

In der Simvastatin-Gruppe brachen 15% der Patienten die Behandlung ab. Nähere Gründe wurden nicht angegeben. Erwähnenswert ist der Fakt, daß unter Cholesterinsynthesehemmern mehr Melanome auftraten, jedoch statistisch noch nicht signifikant. Wir verweisen darauf, weil diese Studie in Großbritannien, einem sonnenarmen Land, durchgeführt wurde.

Auch hier lautete eine Aussage, daß Vitamine wirkungslos seien oder sogar unter ihrer Therapie die Zahl der Komplikationen höher gewesen sei. Diese Aussage wollen wir nachfolgend kritisch beleuchten.

Seitens der WHO wurde im Zeitraum 1983 - 1994 das WHO-Monika-Projekt durchgeführt. In 21 Ländern von 4 Kontinenten wurden mehr als 12 Millionen Teilnehmer untersucht. In dieser größten Studie zur Erkennung von koronaren und arteriosklerotischen Risikofaktoren (die nicht von der Pharma-Industrie gesponsert wurde) stellte sich heraus, daß das koronare Risiko zu 70% von einem Vitamin-E-Mangel in der Nahrung, zu 12% von einem Vitamin-C-Mangel und zu 3% von einem Vitamin-A-Mangel bestimmt wird. Das Gesamtcholesterin spielte bei diesen Risikofaktoren nur zu 17% eine Rolle. Das heißt, drei nahrungsabhängige Größen, nämlich Vitamine E, A und C, machten insgesamt 85% des Risikopotentials aus.

In einer zusammenfassenden Beurteilung aus dem Jahre 2002 in der renommierten Zeitschrift Lancet wurde die Nullhypothese zur koronaren Herzkrankheit bestätigt. Das heißt, es war kein Zusammenhang zum Rauchen, zum Bluthochdruck und zum Cholesterin nachweisbar.

Einerseits scheint folglich der mangelhaften Vitamin-E-Zufuhr über die Nahrung eine wesentliche Bedeutung beizukommen, andererseits ergaben Studien mit Koronarpatienten, daß die Gabe von Vitamin E sogar Resultate noch verschlechterte. Ähnliche Resultate wurden auch in der Rotterdam-Studie zur Alzheimer-Demenz gefunden. Bei 5.400 männlichen und weiblichen Patienten im Alter von mehr als 55 Jahren wurde im Verlauf von 6 Jahren festgestellt, daß eine Vitamin-E- und Vitamin-C-reiche Ernährung vor Alzheimer-Verblödung schützt. Der protektive Effekt des Vitamin E trat über die Nahrung auf, wenn mehr als 15,5 mg/Tag aufgenommen wurde. Wirkungslos war dagegen die Einnahme von Alpha-Tocopherol.

In einer weiteren Studie (Lancet, 1997) hinsichtlich des Sterblichkeitsrisikos bei Senioren wurde dargelegt, daß die Sterblichkeit im höheren Alter jeweils um 15% pro Millimol Cholesterinzunahme (entspricht ca. 40 mg/dl) geringer lag. Die Sterblichkeit an Krebs und Infektionskrankheiten, also Immunschwäche-Erkrankungen, war signifikant geringer unter Patienten mit den höchsten Cholesterinwerten.

In einer weiteren Studie (Lancet, 2001) an über 3.500 Patienten mit einer Beobachtungsdauer von 20 Jahren wurde ebenfalls nachgewiesen, daß die Gesamtsterblichkeit höher war, je niedriger das Gesamtcholesterin lag.

Nach Erhebungen des Gesundheitsministeriums nahmen in Deutschland in allen Altersgruppen die Cholesterinwerte im Blut zu. Analysen des Statistischen Bundesamtes Wiesbaden von 1994 ergaben gleichzeitig ab den 80er Jahren eine progrediente Abnahme an Erkrankungen der koronaren Herzkrankheit bei der Zunahme der absoluten Lebenserwartung. Die Sterbefälle an ischämischen Herzkrankheiten pro 100.000 Einwohner sanken bei Männern und Frauen wie in der folgenden Tabelle links dargestellt.

Die Sterbefälle an akutem Myokardinfarkt pro 100.000 Einwohner nach dem Statistischen Bundesamt Wiesbaden ergab bei Männern und Frauen analoge Resultate, siehe nachfolgende Tabelle rechts.

Dieser Trend hält unverändert an, seit den 90er Jahren sinkt die Infarktsterblichkeit jährlich um 2 bis fast 3%. Auch einer jüngsten Pressemitteilung war zu entnehmen, daß im Jahre 2002 480.000 Personen in Deutschland an Herzinfarkten starben. Gegenüber dem Vorjahr 2001 waren es mehr als 8.000 Personen weniger, also wiederum eine Reduktion der Infarktrate um mehr als 1%. Nur jenseits des 80. Lebensjahres steigt die Infarkttodesrate an.

Höhere Lebenserwartung, höhere Cholesterinwerte und von Jahr zu Jahr weniger Herzinfarktereignisse in Deutschland stehen im Widerspruch zur Cholesterinhypothese der koronaren Herzkrankheit und den Studienergebnissen, daß eine Senkung des Cholesterins letztendlich lebensverlängernd sei. Diese Zahlen dürften wegen gleicher Lebens- und Ernährungsweisen auch auf Österreich zutreffen.

Wenn im gesegneten Alter von jenseits der 80er Lebensjahre Menschen sterben, ist es legitim, an Schlaganfällen oder Herzinfarkten zu verscheiden.

Nachfolgend wollen wir versuchen, die Diskrepanz zwischen den Herzinterventionsstudien und den epidemiologischen Daten einschließlich des WHO-Monika-Projektes zu erläutern:

Die so genannten Cholesterinsynthesehemmer sind eigentlich keine reinen Cholesterinsenker, sondern sie hemmen ein Enzym, die HMG-CoenzymA-Reduktase, und damit die Mevalonatbildung aus Acetyl-Coenzym A. Mit dieser Mevalonathemmung werden zahlreiche Stoffwechselprozesse beeinflußt, z.B. auch die Bildung von Dolichol, Häm A, Coenzym Q10, farnesylierten Proteinen. Die Cholesterinsynthesehemmung ebenfalls als Folge der Mevalonathemmung beeinflußt dann zusätzlich eine verminderte Synthese von cholesterinabhängigen Steroidhormonen, die Bildung von Vitamin D, von Gallensäure und u.a. auch der cholesterinhaltigen Lipoproteine.

Schon 1990 wiesen Goldstein und Brown darauf hin, daß Unsicherheiten über die Konsequenzen der CSE-Hemmer (Cholesterinsenker) bestehen. "Wie werden sie das Wachstum normaler und maligner Zellen beeinflussen?" Diese Frage ist bis heute nicht beantwortet.

Durch Eingriff in tiefgreifende metabolische Stoffwechselwege werden Transskriptionsfaktoren und diverse Rezeptorfamilien gehemmt. Dies betrifft z.B. EGF-Rezeptorfamilie, Insulinrezeptorfamilie (IgF 1), Fibroblasten-GF-Rezeptorfamilie, PDGF und M-CSF-Rezeptorfamilie (Plättchenwachstumsfaktor und Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren, zusätzlich auch farnelysierte Proteine (Ras, Lamin B u.a.).

Ras-Proteine übertragen z.B. Signale von Wachstumsfaktoren (EGF, PDGF u.a.) auf den Zellkern. Ras-Aktivierungen oder Mutationen (H- oder N-Ras) steigern die Zellproliferationsraten in den Gefäßwänden (Fibroblasten, glatte Muskelzellen). Die Cholesterinsynthesehemmer beeinflussen damit Signalübertragungsmechanismen in der Zelle und damit Wachstum, Differenzierung und Phospholipidumsatz in glatten Muskelzellen, Fibroblasten, Gliazellen, Makrophagen und Melanozyten, den Melanin-produzierenden Zellen. Wir erwähnten schon, daß in der HPS-Studie erhöhte Melanomerkrankungszahlen auftraten. Die Beinflussung der Tyrosin- und Serinkinasen dürfte hier von Bedeutung sein.

Die Cholesterinsenkung durch CSE-Hemmer ist folglich nur ein Nebeneffekt. Der Haupteffekt scheint eine Hemmung von Zellteilungen, u.a. in den Arterienwänden zu sein. Dies ist auch der Grund, weswegen CSE-Hemmer Interesse in der Krebsbehandlung finden. Selbst die Resultate der HPS-Studie sprechen dafür, da die CSE-Hemmer auch bei Patienten mit völlig normalen und "idealen" Cholesterinwerten wirkten.

Arterienverkalkende Erkrankungen wie Koronarsklerose, periphere Arteriosklerose sind keine Erkrankungen, die durch einfache Lipidablagerung ausgelöst werden. Diese Behauptung ist wissenschaftlich nicht haltbar, zu simplifiziert und wird der Komplexität des Krankheitsgeschehens nicht gerecht.

Bei der Arteriosklerose kommt es ja initial zu Endothelschäden mit verstärkter Adhäsion von Zellen, Thrombozyten, Ausschüttung von Plättchen-Wachstumsfaktoren mit Hochregulation von LDL- und Down-Regulation von HDL-Rezeptoren an der Gefäßwand. Als Folge treten aktivierte Monozyten in die Gefäßwand ein, die rezeptorunabhängig LDL inkorporieren und als Fresszellen zu Schaumzellen werden. Chronische Entzündungsprozesse mit Freisetzung von Interleukinen und Wachstumsfaktoren, Aktivierung von Proteasen mit Abbau von Elastin und damit elastischen Fasern, Freisetzung von freien Sauerstoffradikalen und Autoimmunprozessen sind wesentliche Reaktionen. Wachstumsfaktoren stimulieren dann das Einwachsen von glatten Muskelzellen von der äußeren Gefäßwand in innere Arterienschichten.

Bei der Arteriosklerose handelt es sich um eine chronisch-granulomatöse Entzündung. CSE-Hemmer greifen in zu starkes Zellwachstum ein, hemmen dieses und senken so die Komplikationsraten bei schon vorliegenden arteriosklerotischen Erkrankungen. Die Effizienz der Behandlung ist jedoch gering, da nach 5jähriger Behandlung die Mehrheit der Patienten nicht davon profitiert, auch nicht ein Drittel der behandelten Patienten, wie es die Aussagen der MPS-Studie behaupten. Außerdem ist mit dem Einsatz der CSE-Hemmer keine kausale Therapie erfolgt, da die Ursachen, die zu dieser Arteriosklerose führten, nicht beeinflußt werden und folglich weiter wirksam sind.

Betrachtet man andere Studien, kommt man hinsichtlich Therapie, Prophylaxe und Ursachenklärung der koronaren Herzkrankheit auf ein wesentlich komplexeres Geschehen als es die Fokussierung allein auf das Cholesterin ermöglichen würde.

Als ein wesentlicher Risikofaktor für arteriosklerotische Erkrankungen und Sterblichkeit ergab sich der Spiegel an Homocystein. Homocystein ist ein im Organismus entstehendes schwefelhaltiges Molekül, das insbesondere bei Mangel an Folsäure (ein B-Vitamin), an Vitamin B₆ und B₁₂ ansteigt. Die Korrelation der Sterblichkeit war bei über 2.100 Männern und 2.600 Frauen im Alter über 65 Jahre eindeutig nachweisbar.

Unter der Supplementierung mit Folsäure konnte nachgewiesen werden, daß sich die endothiale Dysfunktion bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit deutlich besserte. Wurden zusätzlich zu diesen 5 mg Folsäure pro Tag 2 g Vitamin C und 800 I.E. Alpha-Tocopherol gegeben, war die Wirkung geringer ausgeprägt als unter Folsäure allein, jedoch noch besser als unter Placebo. Auch hier scheint die hochdosierte Gabe von Alpha-Tocopherol kontraproduktiv zu wirken.

In einer prospektiven doppelblinden randomisierten Studie an über 200 Patienten, bei denen mittels Katheder eine Erweiterung der Herzkranzgefäße durchgeführt wurde, zeigte sich unter Supplementation mit 1 mg Folsäure, 400 µg Vitamin B₁₂ und 10 mg Vitamin B₆ in einer 6-monatigen Verlaufskontrolle unter der Supplementation, daß die Restenose deutlich geringer ausfiel. Diese therapeutische Dreierkombination dient der Senkung des Homocysteins.

Diese Resultate werfen ein Licht auf ein bisher vernachlässigtes pathogenetisches Krankheitsgeschehen und hieraus resultierender therapeutischer Möglichkeiten. Es geht um die Vitamine der B-Reihe, Vitamin E und C u.a.

Der Grazer Wissenschaftler und Biochemiker H.Esterbauer beschrieb die Zusammensetzung von Membranen und auch von LDL-Partikeln. So werden danach 1.200 mol an mehrfach ungesättigten Fettsäuren in den LDL-Lipidpartikeln durch 6 mol Alpha-Tocopherol, 0,53 mol Gamma-Tocopherol, 0,33 mol Beta-Carotin und 0,18 mol Lykopin vor krankhafter Oxidation geschützt.

Vitamin E kommt in der Natur nie als reines Alpha-Tocopherol vor, sondern stets als Gemisch von 8 Vitamen, nämlich Alpha-, Beta-, Gamma- Delta-Tocopherole und –Trienole. In den Studien wurden jedoch stets allein Alpha-Tocopherole, z.T. in hohen Dosierungen, eingesetzt. Gegenüber Alpha-Tocopherol ist Gamma-Tocopherol in der Lage, ebenfalls wie CSE-Hemmer die Cholesterinsynthese über die HMG-CoA-Reduktase zu hemmen. Außerdem ist Gamma-Tocopherol als einziges Vitamin in der Lage, Stickstoffradikale zu neutralisieren. Gamma-Tocopherol verhindert die Bildung von Nitrosaminen im Verdauungstrakt aus nitrat-, fetthaltigen Lebensmitteln (Wurst, Fleisch) als auch Stickstoffradikale im Organismus. Da die Endothelzellen der Arterien in Herz, Hirn und in den Beinen NO-Radikale bilden, ist eine Verdrängung von Gamma-Tocopherol durch hochdosiertes Alpha-Tocopherol stets außerordentlich bedenklich. Da Alpha-Tocopherol in der Natur und im Organismus in höherer Konzentration als die Gamma-Form vorkommt und wissenschaftlich die Wirkung des Alpha-Tocopherols am meisten untersucht wurde, wurde die Anwendung von Alpha-Tocopherol stets mit der Anwendung von Vitamin E gleichgesetzt. Hier wurde also nicht beachtet, daß Gamma-Tocopherol eigene spezifische Wirkungen hat und sich die Tocopherole, wie sie natürlich vorkommen, stets in ihren Wirkungen ergänzen. In den Studien wurde Alpha-Tocopherol allein gegeben. Aus biochemischer Sicht ist es bei Erkrankungen kontraindiziert, in denen Stickstoffradikale auftreten.

Das Gleiche betrifft die Carotinoide. Hier wurde Beta-Carotin, weil am meisten untersucht, als das Carotin bezeichnet. Daß andere Carotinoide ebenfalls im Stoffwechsel erforderlich sind, blieb unbeachtet. Daß diese eine Bedeutung besitzen, zeigt schon der Sehfleck auf der Netzhaut, in dem die Corotinoide Lutein und Zeaxanthin wirksame Radikalfänger sind und nicht Beta-Carotin.

Die Zusammensetzung der LDL-Moleküle ist in den Zellwänden ähnlich, nur daß hier auch noch Coenzym Q10-Moleküle (Moleküle des Ubichinon Q10) vorkommen. Dieser Umstand und dieses Wissen erklärt auch, daß bei großen Studien Vitamin E-Defizite (die bei der Beurteilung alle 8 E-Vitamere umfassenen sollten) mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit oder Alzheimer-Demenz einhergingen, die Alpha-Tocopherol-Gabe allein jedoch wirkungslos blieb oder die Therapieresultate sogar verschlechterte. Schuld hieran ist die einseitige Betrachtungsweise und Überbewertung des Alpha-Tocopherols gewesen.

Die B-Vitamine Folsäure, Vitamin B₆ und B₁₂ besitzen eine große Bedeutung in der Gefäßprotektion. Größere Studien ergaben, daß mit zunehmendem Alter die Defizite an B-Vitaminen zunehmen. Ab dem 60. Lebensjahr weisen zwei Drittel, ab dem 80. Lebensjahr mehr als 90% der Senioren einen Mangel auf. Diese Defizite kann man weniger aus den Blutserumspiegeln erkennen, sondern durch Bestimmung von Metaboliten, die ansteigen, wenn der Bedarf an diesen Vitaminen im Organismus nicht gedeckt ist. So wird die Bedarfsdeckung an Folsäure durch Homocystein und nicht durch Folsäurebestimmung im Serum festgestellt. Dieser kann durchaus normal sein und trotzdem liegt Homocystein zu hoch, wie auch Untersuchungen am Institut für Nährstofftherapie im Lungau in St. Michael ergaben.

Ein Mangel an Vitamin B₆ ist nicht im Serum erkennbar, sondern durch Bestimmung des Cystathionins im Urin. Ist dieses erhöht, liegt ein Vitamin-B₆-Defizit vor. Ein Mangel an Vitamin B₁₂ wird durch erhöhte Ausscheidung von Methylmalonsäure im Urin erkannt. Bestimmt man diese Parameter, zeigt sich, daß auch schon bei jüngeren Menschen Defizite vorhanden sind. Die ausgeprägtesten Defizite an diesen B-Vitaminen haben kranke Senioren, da sowohl pathologische Prozesse, geringere Nahrungsaufnahme, aber auch Medikamente Defizite an Vitaminen verstärken können. Ein Umstand, der zu wenig bedacht wird. So führt z.B. Cortison-Anwendung stets zu einer Vitamin-B₆-Verarmung.

Die tägliche Aufnahme an Folsäure ist in der gesamten Population zu gering, wie langjährige Untersuchungen in Deutschland ergaben. Die Mindestmenge von 400 µg pro Tag wird bei 90% der Bevölkerung nicht erreicht. Folsäure ist luftanfällig, Vitamin B₆ lichtanfällig, so daß eine längere Lagerung von Nahrungsmitteln zu deutlichen Verlusten führt. Untersuchungen zur Genstabilität durch Mikronährstoffe an gesunden Personen ergaben, daß eine Genstabilität tägliche Folsäuremengen von 400 – 700 µg bedürften, eine Menge, die heutzutage irreal ist. Die Homocysteinspiegel sollten dann konstant < 7,5 µmol/l liegen. Nach wie vor geben diverse Labors die Normwerte für Homocystein noch bis 20 µmol/l an.

Bei Entzündungsprozessen, wie es die Arteriosklerose ist, werden stets freie Sauerstoffradikale freigesetzt. Treten immer wiederkehrende Ischämien auf, die sich z.B. als Angina-pectoris-Syndrom äußern, entstehen in der Reperfusionsphase verstärkt Superoxidradikale. Diese werden sehr rasch durch durch die Superoxiddismutase im Zellplasma, also im wässrigen Milieu entgiftet. Die SOD benötigt ausreichend Kupfer und Zink. Fehlen diese Spurenelemente, ist die Entgiftung verzögert.
Wir konnten in intrazellulären Analysen nachweisen, daß der Zinkmangel mit zunehmendem Alter sehr häufig wird. Schon die Verordnung von Saluzsäurehemmern führt zu einer verminderten Aufnahme von Zink. Sehr hohe Superoxidradikal-Konzentrationen sind dabei weniger bedeutsam, da sich diese dann gegenseitig entgiften. Sie haben bei einer Konzentration von 10 hoch^-4 mol nur eine Lebensdauer von 0,05 Sekunden.

Klinisch bedeutsamer sind niedrige Konzentrationen an SOD. In einer Konzentration von 10 ^hoch-10 mol leben die Superoxidradikale 14 Stunden (!). Durch die Wirkung der Superoxiddismutase entsteht Wasserstoffperoxid, das ebenfalls durch Katalasen, Glutathion-Peroxidasen und Glutathion-S-Transferasen entgiftet wird. Katalasen benötigen ausreichend Eisen, Glutathion-Peroxidasen bedürfen ausreichend Glutathion, das B-Vitamin- und Magnesium-abhängig gebildet wird, und ebenfalls ausreichend Selen. Die Glutathiontransferasen entgiften zahlreiche Schadstoffe, wie chlororganische Biocide, Lösemittel und PCB. Sie entgiften auch toxische Aldehyde, wie sie aus der Verbrennung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren entstehen, wie 4-Hydroxynonenale, weiterhin Cholesterin-Epoxide, toxische Verbrennungsprodukte aus Nahrungsmitteln, wie sie beim Grillen, Frittieren und Braten entstehen, z.B. Acrolein, Acrylamid und oxidierte Stresshormone, die hochtoxische Quinone darstellen, u.a. Substanzen.

Nun ist bekannt, daß von den 4 Familien der Glutathion-S-Transferasen 50% der weißen Rasse keine µ-Transferase aufweisen, d.h. das Enzym ist genetisch nicht angelegt, 25% genetisch keine T-Transferase besitzen und 19% nur eine schwach aktive Pi-Transferase haben. Nun gibt es Personen, denen 2, 3 Enzyme gleichzeitig fehlen oder schwach ausgebildet haben. Aus der Literatur ist bekannt, daß Alpha-Tocopherol dosisabhängig die Pi-Transferase hemmt. Bei unphysiologisch hohen Dosierungen, wie bei mehreren 100 mg pro Tag, ist dieser Effekt zu erwarten, aber auch schon bei geringeren Dosierungen, wenn eine schwach aktive Glutathion-Pi-Transferase vorliegt. Ein Zinkmangel senkt die Bildung der Glutathion-S-Transferase µ. Haben Superoxidradikale eine zu starke Verweildauer, nähern sie sich den fetthaltigen Phospholipidmembran-Grenzschichten. Diese haben einen um 3 Einheiten niedrigeren ph-Wert. Als Folge kommt es zu einer Bildung von Peroxidradikalen. Diese Peroxidradikale wirken außerordentlich stark oxidativ, sie haben ein Redoxpotential von + 1.000 mV. In diesen Membrangrenzschichten wirken sie Superoxiddismutasen nicht mehr, sondern nur noch die fettlöslichen Radikalfänger wie Tocopherole, Carotinoide und Coenzym Q10.

Fehlen z.B. Glutathion, Selen, Glutathiontransferasen, können die höchsttoxischen 4-Hydroxynonenale nicht abgebaut werden. Sie oxidieren SH-Gruppen und damit auch Glutathion, und verbrauchen diesen wichtigen intrazellulären Schutzfaktor, der auch für die Aggregationsneigung von Thrombozyten eine große Bedeutung hat. Je höher der Anteil oxidierten Glutathions desto höher das Gerinnselrisiko durch Thrombozytenaggregation und desto niedriger die endotheliale NO-Synthese. NO entsteht aus Arginin unter Beteiligung von Glutathion. Mit Verschiebung dieses Redoxstatus in Richtung Oxidation werden SH-haltige Enzyme aktiviert und inaktiviert. Aktiviert werden v.a. Eiweiß-abbauende Enzyme wie Elastasen, Proteasen, Kollagenasen. Damit verliert die Arterie an Stabilität. Gehemmet werden durch solche oxidierenden Metabolite antientzündliche Enzyme, die Antiproteasen, z.B. a -1-Antitrypsin u.a.

Treffen Superoxidradikale auf NO-Radikale, wie sie in der Gefäßwand normalerweise gebildet werden, entsteht ein tödlicher Cocktail. Es bildet sich aus Superoxid und NO Peroxinitrit mit einem Redoxpotential von + 1.300 mV. Peroxinitrit kann nur durch g -Tocopherol neutralisiert werden. Treten also immer wiederkehrende Reperfusionsphänomene mit verstärkter Superoxidausschwemmung auf, kommt es zu einer chronischen Belastung mit Peroxinitritradikalen. Sie schädigen die Zellwand und führen letztendlich zu erhöhten Kalziumeinströmen in die Zelle. Aus Tierversuchen weiß man, daß bei solchen Reperfusionsphänomenen Alpha-Tocopherol die Schädigungen steigert. Genau das ist mit der Gabe von Alpha-Tocopherol bei arteriosklerotischen Erkrankungen passiert.

Daß auüßerdem freie Radikale und Lipidhydroperoxide den Circulus vitiosus steigern, drückt sich unter anderem auch in der Hemmung der LCAT (Plasmalecithin-Cholesterin-Acyltransferase-Aktivität) aus. Als Folge sinkt die Cholesterinveresterungsrate und der Cholesterinrücktransport von der Peripherie zur Leber wird blockiert.

Faßt man die Wirkungen der Tocopherole nochmals zusammen wie Hemmung der Cholesterinsynthese, dosisabhängige Hemmung der Glutathion-Pi-Transferase durch Alpha-Tocopherol und Unvermögen von Alpha-Tocopherolen, Nitritradikale zu quenschen und im Gegenteil das wirksame Gamma-Tocopherol aus Zellmembranen zu verdrängen, ist hieraus erklärbar, daß bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen der Arterienwände, insbesondere wenn schon Durchblutungsminderungen auftreten, Alpha-Tocopherol allein kontraindiziert sein muß.

Wenn der Verfasser dieser Zeilen in einer 32 Millionen-Dollar-Studie mit Cholesterinsynthesehemmern nachweisen wollte, daß Vitamin E nicht wirkt oder sogar schädliche Wirkungen entfalten kann, würde er schon in der Planungsphase Alpha-Tocopherol bei arterio- und/oder koronarsklerotischen Erkrankungen empfehlen. Die biochemischen Grundlagen waren ja schon jahrelang hinsichtlich der unterschiedlichen Wirkungsweisen bekannt. Ein Schelm, wer Böses dabei denkt.

Chronische Vitamin-B₆-Defizite führen zu einer mangelhaften Serotonin- und damit auch zu einer reduzierten Melatoninsynthese. Bei Serotoninmangel ist das limbische System des Hirns beeinträchtigt, depressive Zustände sind folglich häufiger. Wenn seitens des Fachgebiets Psychiatrie behauptet wird, daß Depressionen ein erhöhtes Risiko für Koronarerkrankungen haben, sind dies unseres Erachtens zwei Seiten einer Medaille. Beide haben eine gemeinsame Ursache, den Vitamin- B₆-Mangel. Auch Melatonin wirkt als Antioxidans gegen Hydroxyl- und Peroxidradikale sowohl im wässrigen als auch im lipidhaltigen Milieu, also dem Zellinneren und den Zellwänden. Es hemmt oder verhindert DNA-Schäden, die Lipidperoxidation und unterdrückt sie Sympathicusaktivität.

Bei chronischem Vitamin-B₆-Mangel können ebenfalls die Omega-3-mehrfach ungesättigten Fettsäuren nicht synthetisiert werden. Der Organismus wäre sonst hierzu in der Lage. Diese Fettsäuren sind für die Hemmung der Blutgerinnselbildung mit verantwortlich, da sie die Flexibilität der Zellwände erhöhen. Das Risiko für einen plötzlichen Herztod bei derartigen Fettsäuremängeln ist bekannt. In einer Studie an mehr als 22.000 Ärzten über 20 Jahre ergab sich die negative Korrelation. Je höher der Omega-3-Polyenfettsäurespiegel, desto geringer ist das Risiko. Bei hohem Omega-3-Fettsäurenspiegel ist das Risiko um 81% niedriger als gegenüber Personen mit niedrigen Spiegeln.

Bei Anflutung toxischer Sauerstoffradikale, erst recht bei Auftreten von Peroxinitritradikalen, Peroxidradikalen, toxischen Fettsäurealdehyden und oxidierten Stresshormonen wie Adrenochrom, Dopachrom, Noradrenochromen, werden Aminosäuren, Cholesterin, LDL, SH-Gruppen, Vitamin C oxidiert. Transkriptionsfaktoren, die die Signalkaskade verstärken, werden aktiviert. Bei arteriosklerotischen Erkrankungen ist die Peroxinitritkonzentration stets höher als bei gesunden Personen. Hohes Homocystein aktiviert ebenfalls Sauerstoffradikale, die Chemotaxis und Adhäsivität von Zellen an die Blutgefäßwand.

Die Vernetzung von Kollagenen und elastischen Fasern hängt von einem Enzym, der Lysyloxidase, ab. Dieses benötigt Vitamin-B₆. Wir erwähnten schon, daß auch Glutathion Vitamin-B₆-abhängig gebildet wird, wozu aber auch die übrigen B-Vitamine, Magnesium und Zink benötigt werden.

Bei Mangel an B-Vitaminen ergeben sich häufig Abbaustörungen primärer Amine wie Histamin, Dopamin. Sehr häufig finden sich erhöhte Spiegel an freiem Histamin bei Patienten. Histamin wirkt über Rezeptorbindung stets Blutdruck senkend, führt jedoch zu Herzjagen. Beta-Blocker werden dann in der Regel nicht vertragen. Ist infolge mangelhafter Vitamin-B-Versorgung der Methionin-Cystein-Metabolismus gestört, kann neben Glutathion auch nicht ausreichend Carnitin, Taurin und Kreatinphosphat gebildet werden. Carnitin ist für die Beta-Oxidation der Fettsäuren (Transport durch die innere Mitochondrienmembran) mit verantwortlich. Taurin kommt in hoher Konzentration u.a. im Herzmuskel vor, es wirkt hier als Kalziumantagonist und verhindert zu hohe Spiegel an freiem Kalzium.

In der Pathogenese der koronaren Herzkrankheit wurde der chronisch überaktive Sympathicotonus bisher zu wenig beachtet. Zahlreiche Studien schon aus den 80er Jahren bis zur Gegenwart belegten, daß erhöhte Ruhepulsraten mit einer frühzeitigen Mortalität korrelierten. Viele Menschen leiden an wiederkehrenden Sympythicusattacken nachts, aber auch tagsüber in Form von erhöhtem Ruhepuls, Herzjagen, Angstzuständen, Blässe und Stresshypertonie. Der chronische Sympathicusstress, verstärkt durch äußere Einflüsse, z.B. Lärmexposition, Psychostress, Distress, stellt einen ausgeprägten Risikofaktor für koronarsklerotische Erkrankungen dar. Der Stressverhaltenstyp A nach Friedman gilt als Risikofaktor für einen akuten Myokardinfarkt. Er wurde schon 1971 beschrieben. Er dürfte für die s.g. vasospastischen Herzinfarkte insbesondere bei jüngeren Menschen verantwortlich sein. Bei ihnen sind in der Regel trotz Infarktes regelrechte Koronararterien angiografisch nachweisbar. Chronischer Stress führt stets zum ATP- und Magnesium-Verlust. Wir fanden in intrazellulären Analysen besonders mit zunehmendem Altersgang sehr häufig Magnesiumdefizite, die stets mit Kaliumdefiziten vergesellschaftet waren. Damit entstehen intrazellulär Azidosen, bei Magnesiummangel können B-Vitamine besonders Vitamin B₆, intrazellulär ihre Wirkung nicht entfalten, da die Rephosphorylierung als Voraussetzung zur Wirksamkeit kinasenabhängig und damit magnesiumabhängig abläuft. Mit intrazellulären Magnesiumdefiziten ist die Kreatinphosphatssynthese eingeschränkt. Außerdem erhöht sich die elektrische Instabilität des Herzmuskels, die Neigung zu Extraschlägen nimmt zu.

In einer großen französischen prospektiven Studie über 25 Jahre wurde festgestellt, daß das Auftreten belastungsabhängiger ventrikulärer Extrasystolen auch bei völliger klinischer Beschwerdefreiheit mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko einhergeht, das genau so hoch liegt, als ob bei den Patienten schon koronarsklerotische Erkrankungen vorliegen würden.

Ständig erhöhte oder immer wiederkehrend erhöhte Katecholaminspiegel können bei Vitamin-C-Mangel außerordentlich toxisch wirken, da sie zu Adrenochrom oxidiert werden. Die Autoxidation zu diesen toxischen o-Chinonen wird durch Vitamin C gehemmt. Dies ist auch der Grund, weswegen in den Vesikeln der Katecholaminspeicher und in den Nebennieren hohe Vitamin-C-Konzentrationen vorkommen. Der Bedarf an Vitamin C ist folglich bei chronisch rezidivierendem Sympathicusstress erhöht. Daß Vitamin C diesen Stress dämpft, wurde bei Studenten im Prüfungsstress, aber auch bei der reflektorischen Dystrophie, dem Morbus Sudeck, nach Handgelenksfrakturen in einer randomisierten Doppelblindstudie nachgewiesen.

Sowohl Vitamin-C- und Vitamin-E-Verarmungen als auch Glutathiondefizite, wie sie besonders in den Wintermonaten, aber auch bei chronischem Stress auftreten, führen zu einer Aktivitätsminderung der hepatischen 7-alpha -Hydroxylayse. Diese wandelt Cholesterin in Gallensäuren um. Damit führt chronisch rezidivierender Sympathicusstress auch zur Cholesterinämie, quasi zum Rückstau. Sympathicusstress erhöht aber auch die de-novo-Synthese von Cholesterin. Ein Anstieg der Herzfrequenz korreliert stets mit einer erhöhten, sofort einsetzenden Isoprensynthese, messbar in der Ausatemluft oder auch im Blut. Wir messen selbst Isopren in der Ausatmungsluft. Je höher der Ruhepuls ist, um so höher sind die Isopren-Konzentrationen, d.h. die Cholesterinsynthese. Isopren ist die Seitenkette für Cholesterin und Coenzym Q10. Diese Sofortreaktion unter Sympathicuseinfluß mit erhöhter Cholesterin- und Coenzym Q10-Synthese ist sicherlich eine sinnvolle adaptive Reaktion des Organismus zum Schutz vor stressinduzierten Chinonwirkungen autoxidierter Katecholamine und zur Absicherung eines erhöhten Sauerstoffumsatzes in der Zellatmungs-Zytochromkette.

Bei Mangel an S-Adenosylmethionin infolge Folsäure-, Vitamin-B₆- und/oder Vitamin B₁₂-Mangels kann nicht ausreichend 3-O-methyldopamin gebildet werden. Dieses ist gemeinsam mit Melatonin ein außerordentlich effektiver Radikal-Scavanger und wichtig für den Schutz vor radikalischen Reaktionen. Daß auch Fasten schon innerhalb einer Woche Cholesterin um fast 80 mg/dl steigern kann, hängt sicherlich mit der Verarmung an den Mikronährstoffen Vitamin C und Glutathion zusammen. Chronische Hyperglykämien bei Zuckerkrankheit führen zum Auftreten von Schiff´schen Basen, Amadori-Produkten und AGE (advanced glycation end products). Diese AGE-Produkte sind reaktiv toxisch, ihre Struktur noch weitgehend unbekannt. Glukose ist letztendlich auch ein Aldehyd und weist eine Affinität zu den NH₂-Gruppen von Eiweißen, Enzymen auf. Sie werden als glykosyliertes Hämoglobin routinemäßig bei Diabetikern gemessen. Derartige Zuckeranlagerungen erhöhen das Risiko für Arteriosklerose, Herzinfarkt und Schlaganfall.

AGE-Produkte können auch über die Nahrung nach starkem Erhitzen, Frittieren, Braten, Grillen aufgenommen werden.

Vitamin B₁ und B₆ haben eine größere Affinität zu den Aminogruppen von Eiweißen als Glukose. Hierin besteht die schützende Wirkung dieser Vitamine auf Proteine. Sind ausreichend Vitamin B₁ und B₆ vorhanden, können die Zuckeraldehydgruppen nicht an die Eiweiße binden.

Chronischer Stress erhöht nicht nur den Blutdruck und das Cholesterin, er erzeugt auch das metabolische Syndrom, da kontrainsulinäre Hormone ausgeschüttet werden. Die kensekutive Hyperinsulinämie induziert eine Übergewichtigkeit, da Insulin lipogen wirkt. Jede verfügbare Kalorie wird in Fett umgewandelt. Es sind die Personen, die auch bei täglicher Hungerkost von 1.300 bis 1.500 kcal an Gewicht zunehmen. Eine Gewichtsabnahme durch Kalorienrestriktion ist praktisch unmöglich. Hier hilft nur Sympathicusdämpfung (Magnesium, Kalium, Vitamin C, autogenes Training) und Kohlenhydradabstinenz zur Senkung des Insulinspiegels. Sympathicusstress aktiviert die Lipolyse. Freie Fettsäuren steigern die Insulinresistenz, so daß sich der Diabetes mellitus zu Übergewicht, Bluthochdruck und Cholesterinämie gesellt. CSE-Hemmer beeinflussen in keiner Weise diese pathologischen Auslenkungen des Sympathicusstresses.

In den oben dargelegten Ausführungen ging es nur um einen kurzen Überblick und die Bedeutung der Mikronährstoffe (Anmerkung der Redaktion: ...deren Bedeutung von den Autoren der eingangs erwähnten Studien als wirkungslos angesehen werden) für arteriosklerotische Erkrankungen mit ihren Komplikationen. Sie sollten verdeutlichen, wie komplex dieses Krankheitsgeschehen ist und welche Möglichkeiten heute zur Prophylaxe und Therapie als auch in der ärztlichen Ausbildung ungenutzt bleiben.

Vor der Therapie steht jedoch die Diagnose! Eine routinemäßige Verordnung von CSE-Hemmern ohne Beachtung der Risikofaktoren, die zur Entstehung der akteriosklerotischen Erkrankung führten, bleibt als Langzeittherapie bedenklich. Erst recht, weil diese Therapie als "Evidence based" eingeordnet wird.