Homocystein als Ursache von Demenzerkrankungen

Prävention und Therapie von neurodegenerativen Prozessen

Mehr als 2.000 Studien in der internationalen medizinischen Literatur, die in den letzten Jahren veröffentlicht wurden, demaskierten die Aminosäure Homocystein als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und Thrombosen. Es gibt neuerdings jedoch Hinweise, dass auch Demenzerkrankungen bei erhöhten Homocysteinwerten häufiger auftreten.

Eine vor kurzem durchgeführte prospektive Studie mit 1.092 Teilnehmern im Durchschnittsalter von 76 Jahren zeigte, dass das Risiko einer Demenzerkrankung und besonders Morbus Alzheimer bei Patienten mit einem hohen Homocysteinwert höher lag. Der folgende Artikel versucht, die Pathogenese Homocystein-induzierter Demenzerkrankungen transparent zu machen, geht der Frage nach, ob die Substitution der Vitamine B6, B12 und Folsäure auch das Risiko degenerativer zentralnervöser Prozesse senken kann und stellt mit dem Betain (Abbauprodukt des Amins Cholin) einen neuen Therapieansatz neurologischer Komplikationen bei Älteren infolge von Homocysteinämien vor.

Einige Vitamine sind direkt oder indirekt in den Homocysteinstoffwechsel involviert.

Als Demenz sah man früher einen schweren, irreversiblen Endzustand kognitiver und funktioneller Beeinträchtigung an – ohne Chance auf therapeutische Verbesserung und mit schlechter Prognose. Heute versteht man darunter ein Syndrom, das Störungen des Gedächtnisses, des Denkvermögens und der emotionalen Kontrolle umfasst und im Wesentlichen Unterschied zu dem früheren Demenzbegriff leicht, mittelschwer oder schwer ausgeprägt sein kann. Auch die früher mit dem Begriff Demenz implizierte Irreversibilität trifft nicht mehr zu, da Demenzsyndrome z.B. im Zusammenhang mit metabolischen, endokrinen und neurologischen Erkrankungen (z.B. Hypothyreose, Vitaminmangelzustände) reversibler Natur sein können.

Definition der Demenz nach ICD-10:

1. Störungen des Gedächtnisses
– Aufnahme und Wiedergabe neuerer Informationen
– Verlust früher erlernter und vertrauter Inhalte (in späteren Stadien)

2. Störungen des Denkvermögens
– Störung der Fähigkeit zu vernünftigen Urteilen
– Verminderung des Ideenflusses
– Beeinträchtigung der Informationsverarbeitung

3. Störungen der emotionalen Kontrolle
– Störungen des Sozialverhaltens
– Störung der Motivation

Die Störungen von 1 und 2 müssen schwer genug sein, um eine wesentliche Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens nach sich zu ziehen: Dauer – mehr als 6 Monate.

Die toxische Aminosäure Homocystein (HC) kann im Stoffwechsel bei Vitamindefiziten verstärkt gebildet werden. Es stellt sich daher die Frage, ob die bei älteren Menschen häufig auftretenden Vitamindefizite Ursache für erhöhte Homocysteinspiegel und Demenz sind, und ob Vitaminsubstitution Symptome von Demenzsyndromen verbessern können.

Homocystein als kardiovaskulärer Risikofaktor

Kürzlich erregte die Publikation einer großangelegten Studie aus den USA mit 80.000 Teilnehmern Aufsehen, wonach bei Studienteilnehmern, die zur Nahrung zusätzlich Folsäure und Vitamin B6 zuführten, nach einem Einnahmezeitraum von 14 Jahren ein um 45% vermindertes Herzinfarktrisiko beobachtet wurde. Der Schlüssel für dieses Phänomen ist das Homocystein, das toxisch auf das Gefäßendothel wirkt und so die Entstehung von Thrombosen und kardiovaskulären Erkrankungen fördert. Einige Vitamine sind direkt oder indirekt in den Homocysteinstoffwechsel involviert. Zahlreiche Untersuchungen konnten in den letzten Jahren einen deutlichen Zusammenhang zwischen schlechter Vitaminversorgung und hohen Homocysteinspiegeln nachweisen, und eine Vielzahl von Therapiestudien belegt die Homocystein-senkende Wirkung einiger Vitamine.

Der Mechanismus der Gefäßschädigung durch Homocystein ist multifaktorell und komplex. Beim Übergang des Homocystein in das Dimere Homocystin wird unter dem Einfluss von Kupfer und/oder Eisen Wasserstoffperoxid freigesetzt.

Homocystein wird sowohl mit der Zerstörung des Gefäßendothels in Verbindung gebracht als auch mit Veränderungen der Prostazyklinbiosynthese sowie einer Erhöhung der Low-Density-Lipoproteine. Andere Theorien sprechen von der Blockade der Thrombomodulinfreisetzung auf der Gefäßendotheloberfläche. Interessant dürften auch Interaktionen von Homocystein mit dem Endothelrelaxingfactor (EDRF) in Form der Biosynthese des S-Nitroso-Homocystein sein, das den vasodilatatorischen und thrombozytenaggregationshemmenden Effekt von EDRF (NO) beeinflusst.

Erhöhtes Homocystein führt zur Adhäsion von Mastzellen an der Gefäßwand und aktiviert Gerinnungsfaktoren. Charakteristisch für die Atherosklerose sind fibröse Plaques, die durch Hyperplasie der glatten Muskelzellen, durch Ablagerung von Kollagen und durch die Dissoziation und Degeneration elastischer Fasern gekennzeichnet ist.

Homocystein wirkt thrombozytenaggregationsfördernd.

Die zurzeit populärste Theorie über die Pathogenese der Gefäßschädigung durch Homocystein ist die Interaktion mit der LDL-Lipidfraktion. Homocystein wird über Disulfidbindungen am Cystein und Peptidbindungen an das Lysin der Plasmaproteine assoziiert. Die chemische Reaktivität und Toxizität von Homocystein liegt nicht nur in der Bildung von H2O2, sondern auch in der Abspaltung des besonders aggressiven Hydroxylradikals. Oxidativ verändertes LDL wird über entsprechende Rezeptoren von Makrophagen aufgenommen.

Die erhöhte LDL-Beladung fördert die Umwandlung der in die Gefäßwand einwandernden Makrophagen in Schaumzellen, die einen wesentlichen Faktor für die Manifestierung atherosklerotischer Gefäßveränderungen darstellen.

Als weiterer Mechanismus der Gefäßendothelschädigung wird die Kopplung von Homocystein an Lysin-Gruppierungen des Elastin mit der Folge der Degeneration und Fragmentierung der elastischen Gefäßintima innerhalb atherosklerotischer Plaques diskutiert.

Homocystein steigert das Thromboembolierisiko ferner durch die Senkung der Konzentration von aktiviertem Protein C im Gefäßendothel, dem eine hemmende Wirkung auf die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa durch enzymatische Proteolyse sowie eine Förderung der Fibrinolyse zugeschrieben wird.

Homocystein und Demenz

Da Therapie und Pflege von Demenzkranken sehr aufwändig sind und nur unzureichend bewältigt werden können, wendet man sich verstärkt der Frage zu, ob Demenzerkrankungen zu verhindern sind. Um präventive Maßnahmen zu ergreifen, müssen Risikofaktoren gesucht werden. Ein kardiovaskuläres Risikoprofil und/oder ein bereits erlittener Schlaganfall vergrößern die Wahrscheinlichkeit, an einer vaskulären Demenzerkrankung bzw. an Morbus Alzheimer zu erkranken. Schon seit längerem ist bekannt, dass ein erhöhter Homocystein-Wert mit einem erhöhten Risiko atherosklerotischer Erkrankungen einher geht.

Definition von Alzheimer- und vaskulärer Demenz

Senile Plaques --------violett eingeblendet Zellkörper ------------gelb Blutgefäße-------------rot Liquor ------------- ---grau Knochen---------------weiss

Demenz vom Alzheimer-Typ

1. Vorliegen einer Demenz
2. Schleichender Beginn mit langsamer Verschlechterung
3. Fehlen klinischer Hinweise oder spezieller Untersuchungsbefunde, die auf eine System- oder Hirnkrankheit hinweisen, welche ihrerseits eine Demenz verursachen kann
4. Fehlen eines plötzlichen apoplektischen Beginns oder neurologischer Herdzeichen

Vaskuläre Demenz

1. Demenzsysndrom
2. Nachweis einer zerebrovaskulären Erkrankung
3. Zusammenhang zwischen 1. und 2. durch zeitlichen Bezug zwischen Infarkt und Manifestation der Demenz – Demenzbeginn innerhalb von 3 Monaten nach Schlaganfall

Neurotoxische Effekte von Homocystein

Homocystein und besonders Homocysteinsäure binden wie Glutamat an NMDA-Rezeptoren. Dabei hat Homocysteinsäure einen 12-mal stärker exzitatorischen Effekt als Glutamat. Die pathologische Funktion von Glutamat bzw. endogener Exzitotoxine wird mit Epilepsie, Apoplexie, Morbus Parkinson und Alzheimer in Verbindung gebracht. Bei länger andauernder HC-Anreicherung kann es zu irreversiblen Schäden an den NMDA-Rezeptoren durch Ca-Einstrom kommen. Homocystein wies auf Zellkulturen mit Hippocampus-Zellen und Astrozyten in höheren Konzentrationen (500 mmol) eine eindeutige Toxizität auf. Tierversuche haben gezeigt, dass Homocystein zwar im gesamten Hirnareal gefunden wird, verstärkt jedoch in Neocortex, Hippocampus, Mesencephalon und Corpus striatum.

Demenzerkrankungen und zu hohe Homocystein-Werte

In der eingangs erwähnten Studie wurden die Plasma-Homocystein-Werte von 1.092 Teilnehmern im Durchschnittsalter von 76 Jahren altersabhängig in vier Quartile eingeteilt. Quartil 1 entsprach dem niedrigsten, Quartil 4 dem höchsten Homocystein-Spiegel. Zum Studienbeginn zeigte keiner der Probanden Anzeichen einer Demenzerkrankung. Nach acht Jahren hatten 111 Studienteilnehmer eine Demenzerkrankung entwickelt, davon 83 eine Alzheimer-Demenz.

Unter Berücksichtigung diverser Risikofaktoren – Alter, Geschlecht, Apolipoprotein-E-Genotyp, Rauchverhalten, kardiovaskuläre Risiken sowie den Plasma-Werten von Vitamin B12, B6 und Folsäure – wurde statistisch der Zusammenhang zwischen der Häufigkeit einer Demenzerkrankung und dem Homocystein-Plasma-Spiegel ermittelt. Dabei zeigte sich, dass das Risiko einer Demenzerkrankung und speziell eines Morbus Alzheimer mit einem Homocysteinspiegel im 4. Quartil 1,9-fach höher lag als mit einem Homocysteinspiegel in den Quartilen 1 bis 3. Dabei entsprach eine Erhöhung des Serum-Homocystein-Wertes um 5 mmol einer Risikozunahme von 40%. Bei Homocystein-Spiegeln über 14 mmol/l war das Risiko für eine Alzheimer–Erkrankung beinahe verdoppelt.

Bereits 1992 wurden von Bell, Tufts University, Boston/USA, postuliert, dass Homocystein (HC) als vaskulärer Risikofaktor und als Präkursor exzitatorischer Aminosäuren an der Pathogenese nonvaskulärer degenerativer Demenz beteiligt ist. Er hatte festgestellt, dass ältere Menschen mit Depressionen und dem Verlust kognitiver Fähigkeiten häufig in Korrelation zum Homocystein-Spiegel eine Demenz entwickeln. HC war am niedrigsten bei älteren depressiven Patienten, die weder vaskuläre Erkrankungen noch Demenz aufwiesen. Höhere HC-Spiegel korrelierten signifikant mit schlechteren kognitiven Fähigkeiten bei geriatrischen Patienten ohne vaskuläre Erkrankungen.

Auf einem internationalen Homocystein-Symposium 2001 wies Prof. Etienne Joosten, Universität von Leuven, Belgien, darauf hin, dass es sich lohne, den potenziellen Einfluss von Homocystein auf kognitive Fähigkeiten besser zu untersuchen. Es gibt in der Literatur Hinweise darauf, dass zwischen dem Verlust kognitiver Fähigkeiten und einem Mangel an Folsäure, Vitamin B6 und B12 Zusammenhänge bestehen. Daher könnte eine Hyperhomocysteinämie ein Bindeglied zwischen reduziertem Folsäure/Vitamin B-Status und dem Ausmaß der kognitiven Erkrankungen sein. Joosten stellte einige epidemiologische Untersuchungen vor, die einen reduzierten Vitaminstatus und erhöhte Homocysteinwerte in Verbindung mit schlechteren kognitiven Funktionen bei älteren Patienten bringen. Außerdem war ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Homocystein und niedrigen Folsäure- und Vitamin B12-Spiegeln im Serum mit einer progressiven Atrophie des medialen Temporallappens bei Alzheimer-Patienten erkennbar. Ferner bestünden nach Meinung von Joosten Korrelationen zwischen niedrigen Folsäurespiegeln und einer Atrophie des Cortex cerebralis.

Homocystein und Morbus Parkinson

Folsäuredefizite erhöhen nicht nur das Risiko koronarer Herzerkrankungen, sondern gefährden auch Nervenzellen. Dies ergab eine Untersuchung von Wissenschaftern an einem Tiermodell für Parkinsonerkrankungen. Das dopaminerge Neurotoxin MPTP führte bei Versuchstieren, die eine folsäurefreie Diät erhielten, bei deutlich mehr Nervenzellen zum Zelltod als bei den Kontrolltieren. Als Schlüssel für diese Beobachtung konnte das Homocystein gefunden werden. Dazu applizierten die Wissenschafter Homocystein direkt ins Gehirn der Mäuse. Homocystein hatte direkt keinen schädigenden Effekt, verstärkte jedoch die motorischen Störungen nach einer MPTP-Injektion und den Dopaminverlust im Striatum. Dabei waren nur die dopaminergen Nervenzellen betroffen, andere Neurone blieben unbeeinflusst. Schon seit längerem wird oxidativer Stress als Ursache von Morbus Parkinson diskutiert. Homocystein erhöht die Radikalbildung und modifiziert die Mitochondrienfunktion. Eine Folsäure-Substitution verhindert das pathologische Ansteigen der Homocysteinwerte, so dass durch eine Folsäuresubstitution das Parkinson-Risiko gesenkt werden kann.

Prävention kardiovaskulärer und degenerativer Prozesse

Vitamindefizite als kausale Faktoren in der Pathogenese von Hyperhomocysteinämien

Veränderungen des Stoffwechsels von Homocystein unter Bildung reaktiver Homocysteinderivate wie Homocysteinradikale und Homocysteinthiolacton, sind Auslöser von Atherosklerose und degenerativen Prozessen des alternden Gewebes. Ubbink wies in einer Studie mit 44 gesunden Probanden mit leichter Homocysteinämie einen deutlich reduzierten Vitamin B6-, Folsäure- und Vitamin B12-Plasma-Spiegel nach. Die Substitution von 10 mg Pyridoxal, 1 mg Folsäure und 0,4 mg Cyanocobalamin normalisierte innerhalb von 6 Wochen die erhöhten Homocysteinwerte.

Auf dem 6. Symposium für angewandte Vitaminforschung mit dem Thema "Der Alterungsprozess und seine Anforderung an die Vitaminversorgung" stellte Dr. Volkert, Bonn, Forschungsergebnisse hinsichtlich der Vitaminversorgung der älteren Population vor. Während bei gesunden Senioren mit Ausnahme von Vitamin D und Folsäure bei Frauen sowie Niacin bei Männern und Frauen die Vitaminversorgung über 80% der Werte betrug, die von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung empfohlen werden, wurden in der Bethanien-Studie, an der 300 über 75-Jährige teilnahmen, unbefriedigende Vitamin-Werte zwischen 9 und 50% beobachtet. Ursachen hierfür sind einseitige Ernährung, Veränderungen der Organfunktionen, die den Vitaminstoffwechsel beeinflussen und vermehrt im Alter auftreten – etwa Störungen des enterohepatischen Kreislaufs von Vitaminen infolge Funktionsstörungen der Bauchspeicheldrüse, der Leber und der Galle –, sowie Malabsorptionen infolge Veränderungen der Magen-Darm-Mucosa.

Folsäure und Pyridoxalphosphat – Eckpfeiler der Prävention

Die eingangs erwähnte prospektive Kohortenstudie an 80.000 Amerikanern wurde die Aufnahme von Folsäure und Vitamin B6 anhand eines Fragebogens erörtert. Dabei zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen Herzerkrankungen und der Aufnahme von Folsäure und Pyridoxalphosphat. Prof. Pietrzyk, Institut für Ernährungswissenschaften in Bonn, zufolge ist aufgrund der Datenlage eine höhere Aufnahme an Folsäure (400 Mikrogramm) und Vitamin B6 (3 mg) zu propagieren, da im vorgeschlagenen Dosierungsbereich Nebenwirkungen nicht zu erwarten sind, ein präventiver Effekt jedoch sehr wahrscheinlich ist.

Vitamin B12 und Folsäure sind durch die Remethylierung und Vitamin B6 durch die Transsulfurierung am Abbau von Homocystein beteiligt.

Manche Fälle der klassischen Homocysteinurie sprechen auf Vitamin B6 (250 bis 1.500 mg/Tag) an (responsive Formen), manche nicht (unresponsive Formen). Etwa 50% mit Mangel an Cystathion-ß-Synthase sprechen auf pharmakologische Pyridoxingaben an.

An der Umwandlung von Homocystein in Cystein ist noch ein weiteres Enzym, die Cystathion-Gamma-Lyase, beteiligt, die ebenfalls Vitamin-B6-abhängig ist, bei deren Defekt es zu einer vermehrten Remethylierung, die den Homocysteinabbau fördert, und zur Ausschüttung von Cystathion im Urin kommt. Die Messung der Ausscheidung von Cystathion im Harn dient zur Bestimmung des Vitamin-B6-Status beim Menschen.

Literatur
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8 Bell, JR. et al.: Plasma Homocysteine in vascular disease and in nonvascular dementia of depressed elderly people; Acta Psychiatr Scand 1992; 86: 386–90
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11 Ubbink, JB., Vermaark, WJH., van der Merwe, A., Becker, PJ.: Vitamin B12,Vitamin B6 and folate nutritional status in men with homocysteinämie; Am J Clin Nutr 1993; 57: 47–53
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